扬州大学韩杰/吴旋团队 | 线粒体内原位自组装诱导肿瘤细胞铁死亡

学术   2024-10-23 12:03   日本  

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研究背景

超分子自组装作为一种“由下而上”构筑具有特定结构和功能聚集体的方法,在药物转运、疾病治疗等领域有着广泛地应用。然而传统的纳米组装体由于自身结构的特点,在组织穿透性、存储运输稳定性等方法存在着不足,因而在一定程度上限制了其治疗效果。基于此,原位自组装这一概念被提出并进一步得到重视。该策略是利用病灶部位特殊的理化性质诱导分子型化合物聚集成纳米聚集体。由于治疗基元是以分子形式摄入病灶部位,因此具有更好的组织渗透性,并且聚集增强的滞留效应可进一步提高其治疗效果,该策略可为构筑新型高效的疾病治疗体系提供新的思路。


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研究内容

近日,韩杰教授、吴旋副研究员团队和南京大学王乐勇教授合作设计合成了一种酰胺修饰的阳离子二芘酰亚胺衍生物 (PDI-NH2),该化合物在肿瘤细胞内可以特异性地富集在线粒体中,并与其中的多阴离子化合物共组装形成纳米粒子并破坏线粒体的功能及细胞内的氧化还原平衡,最终实现对肿瘤增殖的抑制作用 (图1)。

图1 PDI-NH2在线粒体内自组装抑制肿瘤细胞增殖示意图。


首先,作者选用了三磷酸酰苷 (ATP) 作为模型化合物用以模拟线粒体内的多阴离子,研究 PDI-NH2在多阴离子存在下的组装行为,通过光谱实验证明了该化合物可以在ATP存在下自组装,形成多面体的组装体 (图2),进一步通过荧光滴定的方式验证该组装的过程。为了模拟线粒体的环境,作者分别在 pH 为8的条件下通过荧光滴定的方式对其自组装行为进行表征,并进一步与探究与其他多阴离子 (如ADP,BSA,质粒DNA等) 相互作用。作者通过以上实验验证了 PDI-NH2能够在线粒体的环境下发生自组装。

图2(A) 和 (B) PDI-NH2在不同当量 ATP 存在下紫外透过曲线,(C) PDI-NH2和 (D)PDI-NH2与 ATP 组装的 SEM 图片。


其次,作者通过共聚焦及电镜实验验证了该化合物可以特异性地富集在肿瘤细胞 (MB49细胞) 的线粒体内,通过细胞毒性实验验证了该化合物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的能力。随后,作者通过透射电镜在线粒体内观察到形成的纳米组装体,并发现线粒体的形态发生了改变,这意味着线粒体的功能可能受损,JC-1 探针也进一步验证了该过程。因此,该化合物可以通过在线粒体内发生自组装并破坏线粒体的功能实现对肿瘤细胞增殖的抑制作用。

图3(A) MB49 细胞线粒体共定位实验,(B) 线粒体共定位系数,(C) PDI-NH2对肿瘤细胞 (MB49) 的毒性,(D) PDI-NH2对正常细胞 (RS1) 的毒性。


接下来作者进一步对其作用机制进行了研究。转录组实验证明了自组装过程可以破坏线粒体的功能及细胞内的铁平衡,因此作者对细胞内氧化还原平衡进行了研究。首先利用 DCFH-DA 探针研究了 MB49 细胞内的活性氧水平,结果表明利用 PDI-NH2处理过的 MB49 细胞内的活性氧含量会被极大地提升。进一步利用 WB 实验证实了该原位自组装过程可以下调细胞内 GPX4 蛋白的表达,并通过共聚焦实验验证了细胞内脂质过氧化的发生。以上的实验结果证明了,该线粒体内自组装抑制肿瘤细胞增殖主要是通过破坏线粒体的功能并进一步诱导细胞铁死亡实现的。最后,作者进一步通过活体实验验证了该自组装过程具有良好的抑制肿瘤生长的能力。

图4(A) 和 (B) PDI-NH2处理过的 MB49 细胞内 GPX4 蛋白的表达量,(C)细胞内脂质过氧化的激光共聚焦图。


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总结展望

在国家自然科学基金、及江苏省优势学科的支持下,扬州大学韩杰教授、吴旋副研究员团队和南京大学王乐勇教授合作设计合成了一种苝二酰亚胺的衍生物,利用该化合物在线粒体内自组装的行为构筑了诱导肿瘤细胞铁死亡最终抑制肿瘤细胞的增殖。该方法可为发展新型的治疗体系实现精准治疗提供新的思路。最后,感谢扬州大学郭荣教授、张泉教授、朱立麒副教授和孙晓环副教授给与的指导和帮助。


04

论文信息

In situ supramolecular self-assembly of a perylene diimide derivative in mitochondria for cancer cell ferroptosis

Xuan Wu, Ting-Long Zhuang, Ming Liu, Xiaohuan Sun, Liqi Zhu, Quan Zhang, Jie Han, Leyong Wang and Rong Guo

Org. Chem. Front., 2024,11, 6055-6063

https://doi.org/10.1039/D4QO01352B


*文中图片皆来源上述文章

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