01
研究背景
吡啶骨架是许多已批准药物、配体、催化剂和材料中最常见的杂芳香环骨架之一，近年来，吡啶类化合物的高效、区域选择性官能化反应备受关注，特别是吡啶 C4 位的活化策略有待进一步研究。对于吡啶的 C4 位活化，一般需要在吡啶氮原子上引入较大位阻基团以屏蔽高反应活性的 C2 位的竞争反应，从而得到单一 C4 位官能团化产物。
此外，有机硅化合物广泛应用于有机合成、材料科学等领域，吡啶衍生物的位点选择性硅烷化反应近年来已经取得了一定进展，但在电化学条件下使用廉价易得的氯硅烷试剂，通过吡啶的临时去芳构化策略实现吡啶的位点选择性 C-H 硅烷化尚未报道。
图1 研究背景：吡啶的位点选择性官能团化。
02
研究内容
近日，郑州大学张田原副研究员、郝新奇教授团队利用电化学或金属钙还原方法，使用商业易得的氯硅烷试剂，发展了吡啶类化合物的 C4/C5 位点选择性 C-H 硅烷化反应。研究发现，当使用中等或以下位阻氯硅烷时，硅烷化反应发生在吡啶的 C4 位。而当使用较大位阻氯硅烷试剂时，反应位点转移至吡啶的 C5 位。反应具有条件温和，底物无需预活化，操作简便，对多种吡啶衍生物具有良好的位点选择性等优点。
图2 吡啶的位点选择性硅烷化反应。
底物适用性研究发现，本反应具有良好的官能团兼容性 (图3)。当吡啶2位取代基为含供电子官能团的苯基或萘、噻吩、呋喃、苯并呋喃、吲哚等芳香族取代基时，反应可以以中等至较高的产率获得目标产物 (4-27)。在使用2-苯基喹啉作为原料时，可以以95%的产率得到了喹啉 C4 位硅烷化产物 28。随后，作者对吡啶骨架上有两个官能团的吡啶类衍生物的研究中发现，当吡啶的 C2 位或 C6 位有甲基时，产物产率受到显著影响 (29, 32)，而当甲基位于吡啶的 C3 位或者 C5 位时，产率没有明显影响 (30, 31)。此外，作者还测试了反应体系在2位非芳香环取代基的吡啶衍生物的效果，得到了中等产率的对应产物 (35, 36)。最后，作者还对一些含药物分子或含吡啶的功能材料分子进行了研究，反应顺利进行，并以中等产率得到目标产物 (37, 38, 39)。
图3 吡啶衍生物底物拓展。
为进一步探索反应适用性，作者使用不同位阻的氯硅烷与2-苯基吡啶进行反应 (图4)。研究发现，在使用小到中等位阻的氯硅烷时可以得到 C4 位硅烷化产物 (40-49)。随着氯硅烷位阻逐渐增大反应的选择性逐渐向吡啶的 C5 位转移 (50-53)。
当使用钙作为还原剂取代电化学体系时，可以顺利得到 6、9、10、11、12、13、20、25、26 和 34 等产物，产率为39-76%，但无法获得产物 52。
图4 氯硅烷底物拓展。
随后，作者对反应机理进行了研究 (图5)。经循环伏安测试，作者发现2-苯基吡啶原料 1 和 C4 硅烷化产物 3 的还原电位非常接近，推测出产物 3 可能不是在反应体系中生成，而是在后处理过程中生成。利用 GC-MS 对2-苯基喹啉为原料的反应中存在的中间体种类进行测试，进一步确定了吡啶去芳构化的1,4-二硅烷化产物的存在。对4-苯基吡啶反应中间体 55 的空气氧化实验，验证了反应经历了氧化再芳构化步骤。最终，作者提出了可能的反应机理，即2-苯基吡啶经单电子还原生成中间体 int-A，随后通过1,4-二硅烷化生成产物 int-D，经水解和空气氧化最终生成 C4 硅烷化产物的反应机理。而 C5 硅烷化产物则是由于硅烷的空间位阻影响，无法顺利生成对应中间体 int-G，而在吡啶 C5 位经还原硅烷化生成中间体 int-F，最终生成吡啶 C5 硅烷化产物。
图5 反应机理研究。
最后，作者进行了产物的克级制备和官能团转化研究 (图6)。值得注意的是，研究中还发现在标准反应体系中，C4 硅烷化产物 3 可以在 C6 位进行进一步硅烷化，最终生成 C4，C6- 双硅烷化产物 62。
图6 产物的克级制备和应用研究。
03
总结展望
郑州大学张田原副研究员、郝新奇教授团队报道了在电还原条件下吡啶衍生物的位点选择性还原硅烷化反应。利用不同的氯硅烷，在电化学或钙还原条件下合成了多种 C4 硅烷化吡啶衍生物。在使用大位阻氯硅烷时，还可以选择性调控 C5 硅烷化产物的生成。该方法反应条件温和、操作简便，和对各种吡啶衍生物均具有良好兼容性。为吡啶衍生物 C4/C5 位点选择性硅烷化方法学和硅烷化吡啶衍生物的合成提供了一条简洁高效的途径。
04
论文信息
Site-Selective Electrochemical C–H Silylations of Pyridines Enabled by Temporary Reductive Dearomatization
Zhihao Yang, Xuan Liu, Tianyuan Zhang, Hirofumi Maekawa, Xin-Qi Hao and Mao-Ping Song
Org. Chem. Front., 2024,11, 5545-5552
https://doi.org/10.1039/D4QO01066C
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
郝新奇 教授
郑州大学
河南省化学学会理事会常务理事，“河南青年五四奖章”和“宝钢优秀教师奖”获得者，河南省高校科技创新人才，河南省高等学校青年骨干教师，河南省高等学校教学团队负责人。在 Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Chem. Sci.、Org. Chem. Front. 等期刊上发表100余篇研究论文，论文被引用3500余次，H-index = 43；获授权发明专利30余项；参编出版教材6部。
张田原 副研究员
郑州大学
2017年获日本长冈技术科学大学工学博士学位，同年留校任助理教授，2022年8月入职郑州大学化学学院。从事有机合成方法学和反应机理研究，截止目前在 Org. Lett.、Org. Chem. Front. 等期刊上发表论文10余篇。
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