01
研究背景
烷基取代联烯骨架广泛应用于天然产物、药物化学和材料科学等领域。烷基金属试剂参与的过渡金属催化反应是实现联烯烷基取代最经典且有效的方法之一。由于存在有机金属试剂高活性、底物范围窄、反应选择性差等弊端，稳定的烷基前体开发及非活化烷基的高选择性引入成为联烯合成的热点问题。目前仅有少量合成非活化烷基取代联烯的反应被报道，例如：(1) 1,3-烯炔的烷基自由基加成反应 (图1a)；(2) 脂肪醛和脂肪酸衍生物参与的交叉偶联反应。然而，广泛存在的胺类化合物作为烷基化试剂未得到充分开发，其反应主要局限于由氨基酸衍生物合成烷基取代的联烯酸酯 Allenoates (图1b)。因此，探索脂肪胺衍生物参与的烷基化过程，对发展联烯的非活化烷基取代反应具有重要意义。
02
研究内容
近日，南昌师范学院周昭昭副教授课题组和江西科技师范大学肖强教授课题组合作报道了基于脂肪胺衍生物的光-镍协同催化交叉亲电偶联反应 (图1c)。该反应利用烷基 Katritzky 盐为烷基前体，结合炔丙基碳酸酯底物，高效合成了一系列非活化烷基取代的联烯化合物。反应避免传统烷基金属试剂带来的多种弊端，首次实现了胺类化合物做为烷基化前体在联烯结构中的高效直接引入。
图1 近期构建非活化烷基取代联烯骨架的反应
作者通过条件筛选，确定了反应最优条件：NiBr2(dtbbpy) 为催化剂，二异丙基乙基胺 (DIPEA) 和光敏剂 [Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6 为还原体系，加入 4Å 分子筛，室温 390 nm 光照下反应24小时。在最优条件下，作者对反应底物范围进行了考察，结果表明炔丙基碳酸酯结构对反应影响较明显，如图2，R1 为单烷基取代底物能够很好的发生该反应 (3a-n)，单芳基及二取代炔丙基碳酸酯底物反应效果较差 (3o-p)。
图2 炔丙基碳酸酯 R1 底物范围
同时，如图3，反应对于苯基炔丙基碳酸酯底物适用性良好 (5a-l)，烷基炔丙基碳酸酯也能以中等产率制备三烷基取代联烯 (5s)，且二级烷基 Katritzky 盐展现出更好的反应选择性 (5m-r)。
图3 炔丙基碳酸酯 R2 和烷基 Katritzky 盐底物范围
关于机理验证，作者首先通过自由基捕获实验得到烷基自由基存在证据 (图4a-b)，且由紫外-可见吸收光谱进一步判断烷基自由基产生于烷基 Katritzky 盐与 DIPEA 构成的电子供体-受体 (EDA) 复合物 (图5)。同时，炔丙基碳酸酯底物 1a 仅在标准条件下，与化学量 TEMPO 反应得到自由基捕获产物 6a 和攫氢产物 6b-c，该结果表明反应存在单电子还原得到的炔丙基自由基中间体 (图4d)。最后，控制实验表明 4Å 分子筛能明显提高反应的产率和区域选择性 (图4c)。
图4 机理验证
图5 烷基 Katritzky 盐与 DIPEA 形成 EDA 复合物的机理验证
基于上述结果，作者提出了如下可能的反应机理 (图6)：首先，烷基 Katritzky 盐与 DIPEA 形成 EDA 络合物，在光照条件下发生分子间单电子转移 SET 得到烷基自由基 C ；同时，低价态 Ni(0) 与底物 1a 形成碳-金属杂化的联烯自由基-Ni(I) 中间体 A ，并捕获烷基自由基 C 形成目标产物 3a；最后，反应过程中释放的 Ni(I) 中间体被激发态 Ir(III)* 由还原淬灭过程得到的 Ir(II) 继续还原至Ni(0) 完成催化循环。
图6 自由基型交叉亲电偶联反应机理
03
总结展望
南昌师范学院周昭昭课题组与江西科技师范大学肖强教授课题组合作实现了首例广泛存在的脂肪胺类化合物作为非活化烷基前体在联烯结构中的直接引入，并以多种机理验证的方式对该反应进行了详细的研究，最终提出了一种自由基型交叉亲电偶联反应机理。该反应策略为后续联烯骨架生物活性分子的功能化和镍介导偶联反应的发展提供了新思路。
04
论文信息
Photoredox/nickel dual-catalyzed deaminative cross-electrophile for allenylic alkylation with non-activated alkyl katritzky salts
Zhao-Zhao Zhou, Xiao-Feng Zhai, Ke-Jian Xia, Xian-Rong Song, Haixin Ding, Wan-Fa Tian, Shu-Liang Zhang, Yong-Min Liang and Qiang Xiao
Org. Chem. Front., 2024, 11, 5685-5694
https://doi.org/10.1039/d4qo00834k
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
周昭昭 副教授
南昌师范学院
2012年本科毕业于兰州大学化学工程与工艺专业，后保送至兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室 (SKLAOC) 梁永民课题组，2017获理学博士学位。2015-2016公派至美国宾夕法尼亚大学 Gary A. Molander 课题组进行联合培养，2017年任常州大学石油化工学院讲师，2018-2020年任兰州大学核科学与技术学院师资博士后，2020年9月加入南昌师范学院任副教授，并开展独立研究工作。主要研究方向为金属有机化学、均相催化和有机硅化学，发表 SCI 论文20余篇，主持和参与完成国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、江西省自然科学基金青年/面上项目4项。
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