01
研究背景
单萜吲哚生物碱“数量众多、结构各异、活性显著”，长久以来一直是有机合成化学家和药物学家的热门研究领域之一。2013年，昆明植物所赵勤实团队和昆明医科大学宋流东团队合作，从Emmenopterys henryi 枝叶中首次分离得到单萜吲哚生物碱 (–)-deglycocadambine。该分子具有复杂的6/5/6/5/6/6六环环系 (图1)。需要指出的是，该生物碱中特殊的含 hydropyrido[1,2-a]azepine 亚结构单元的 6/5/6/7 四环母核结构在 (–)-rubenine, (–)-kopsiyunnanine K, (–)-voacacines A and B 以及其他 cadambine 型吲哚生物碱中同样可以找到。迄今为止，未见关于 (–)-deglycocadambine 的合成研究报道。值得一提的是，1991年，Brown 课题组报道了 (–)-cadambine 的首次、仿生全合成。该工作从 (–)-secologanin 出发，通过色胺和环氧前体的选择性可控反应，高效构建起了 (–)-cadambine 的氮杂七元环。理论上讲，(–)-cadambine 经水解去糖苷化反应可以得到 (–)-deglycocadambine。考虑到 (–)-deglycocadambine 的新颖环系结构和潜在生理活性，作者希望在其化学合成层面进行一些有益的探讨。
图1 含6/5/6/7四环环系的代表性吲哚生物碱
02
研究内容
最近，广西师范大学王芳昕博士团队和南洋理工大学/贵州大学池永贵教授团队合作，基于色胺和复杂二醛的连续串联环化反应以及苄位含氨基取代次甲基中心的跨环氧化氮氧缩酮化反应，实现了 (–)-deglycocadambine 的汇聚式高效全合成。
如图2所示，作者从商业可得的 (+)-genipin 出发，通过连续官能团转化，得到了复杂前体二醛化合物8。通过一系列条件筛选，作者发现在三氟乙酸存在下，高度官能团化二醛8和色胺可以发生化学选择性和非对映选择性串联环化反应，以中等产率 (41%) 得到五环酮11。对于该关键反应，作者认为，8和色胺首先缩合得到中间体 inter-1，后者继续二次缩合得到双烯胺中间体 inter-2-1，inter-2-1 异构化至 inter-2-2 进而异构化至 inter-2-3；作为优势反应中间体，inter-2-3 顺势发生 Pictet-Spengler 性质的芳香亲电取代反应，新得到五环化合物9中的烯醇酯结构发生原位水解便可得到中间体10，后者中的烯醇结构发生异构化，便可得到更加稳定的五环酮化合物11。需要指出的是，通过该双重环化反应，作者在实现一步构建3根化学键和引入6并7二环环系的同时，恰到好处地在C19位置暴露出了便于后期化学修饰的官能团酮。
图2 酮11的制备
随后，作者从五环化合物11出发(图3)，经酮的化学选择性和非对映选择性还原，得到醇12。在 I2 的介入下，该化合物中二级醇羟基对空间邻近三级苄胺的苄位发生跨环氧化环化反应，得到含氮氧缩酮结构的六环环系化合物13。最后，将不饱和酯13中醇羟基上硅保护基脱除，作者便可得到 (–)-deglycocadambine。该合成天然产物的绝对构型通过单晶衍射实验和谱图数据所确定。需要说明的是，通过一轮操作，作者可以得到100毫克以上 (–)-deglycocadambine 合成样品。
图3 (–)-Deglycocadambine 的后期合成
03
总结展望
广西师范大学王芳昕博士、新加坡南洋理工大学/贵州大学池永贵教授联合发展了一种基于二醛和色胺汇聚式连续串联环化策略的 (–)-deglycocadambine 高效合成路线。通过“手性源”策略，作者以最长 12 步线性合成步骤和约 9.50% 的总收率，实现了 (–)-deglycocadambine 的100毫克级以上规模制备。该合成路线所展现出的成键逻辑，在一定程度上，会对后续包括 cadambine 型吲哚生物碱在内的结构相关天然产物的全合成提供新思路和新参考。
04
论文信息
Total synthesis of (–)-deglycocadambine
Fang-Xin Wang, Ying-Tao Chen, Hui Liu, Heng-Shan Wang, Hong Liang, Zhen-Feng Chen and Yonggui Robin Chi
Org. Chem. Front., 2024, 11, 4869-4873
https://doi.org/10.1039/D4QO01122H
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05
通讯作者简介
王芳昕 博士
广西师范大学
2011 年在兰州大学化学化工学院化学专业化学基地班毕业并取得学士学位，2017 年在兰州大学化学化工学院、功能有机分子化学国家重点实验室有机化学专业毕业并取得博士学位，师从樊春安教授；2017 年秋，在南方科技大学理学院化学系工作，合作导师为谭斌教授；2017 年底至 2022 年初，在新加坡南洋理工大学数理学院化学和生物化学系工作，合作导师为池永贵教授；2022 年入职广西师范大学。
池永贵 教授
南洋理工大学/贵州大学
池永贵，南洋理工大学讲席教授，贵州大学特聘杰出教授，长江学者。曾获葛兰素史克和新加坡经济发展局绿色药物生产奖，东京化成工业株式会社（TCI）工业化学奖；新加坡杰出青年科学家奖，南洋研究奖；美国耶鲁大学-Aldrich公司联合讲座奖，日本化学会讲座奖，亚洲核心化学讲座奖；多家国际一流大学访问教授；中国侨界贡献奖一等奖等。主持多个重要大型科研项目及产业化项目，并先后在 Nat. Chem.，J. Am. Chem. Soc. 等期刊发表200余篇论文，获批多个国际专利。
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