专辑收录
OCF 10th Anniversary Collection
01
研究背景
手性六元杂环化合物广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中，目前该类骨架的催化不对称构建已经成为化学家们研究的热点问题。有机小分子催化的 [3+3] 环加成反应是合成手性六元杂环化合物的高效方法。通过探索结构多样的三元合成砌块与灵活多变的活化模式，[3+3] 环加成反应在过去几十年中取得了极大的发展。
02
研究内容
常州大学/江苏师范大学石枫教授团队总结了近年来有机催化下不对称 [3+3] 环加成反应的研究进展，通过对不同催化模式与合成砌块的分类，分析了该领域的发展现状。目前有机催化的不对称 [3+3] 环加成反应主要可以分为四种催化模式 (图1):（1）手性胺催化；（2）手性双官能团催化剂催化；（3）手性氮杂卡宾催化；（4）手性磷酸催化。其中手性胺和手性氮杂卡宾催化剂可以通过共价作用活化底物，手性双官能团催化剂和手性磷酸通过氢键或离子对作用活化底物。
图1有机催化下不对称 [3+3] 环加成反应的四种主要催化模式
在手性胺催化体系下（图2），催化剂首先和不饱和羰基化合物形成烯亚胺中间体 I，随后亲核试剂对其进行 Michael 加成产生手性中心并得到烯胺中间体 II。该中间体经过水解后发生分子内1,2-加成得到手性六元环状化合物。在此催化体系下，不饱和羰基化合物通常作为双亲电试剂，与双亲核试剂发生 [3+3] 环加成反应。
图2手性胺催化下不对称 [3+3] 环加成反应的活化模式
手性双官能团催化剂通常凭借脲、硫脲、方酰胺等基团作为氢键给体，活化带有杂原子的底物（图3），与此同时叔胺作为布朗斯特碱参与反应。在其催化的不对称 [3+3] 环加成反应中，催化剂通常同时活化两种底物，从而实现1,4-加成步骤的对映选择性控制。随后，手性双官能团催化剂继续活化中间体 IV，使其经过异构化与分子内加成反应构建手性六元杂环骨架。
图3手性双官能团催化剂催化下不对称 [3+3] 环加成反应的活化模式
手性氮杂环卡宾 (NHC) 催化是一种高效的亲核性有机小分子催化剂，可以与不同的 α,β-不饱和羰基化合物形成 breslow 中间体，随后转化为高活性的酰基唑中间体参与环化反应。该中间体的形成可以经过不同的反应历程：肉桂醛衍生物接受 NHC 催化剂的进攻得到烯醇中间体，再经过氧化过程得到酰基唑中间体（图4a）；NHC 催化剂直接进攻炔醛或不饱和酯类化合物产生同样的中间体（图4b-c）；NHC 催化剂与α-溴代不饱和醛反应后，经过消除反应也可以转化为酰基唑中间体（图4d）。该中间体可以作为双亲电试剂，与双亲核试剂发生 [3+3] 环加成反应，产生手性六元环酮类化合物。
图4手性氮杂卡宾催化下不对称 [3+3] 环加成反应的活化模式
手性磷酸 (CPAs) 催化剂可以通过氢键或离子对作用活化底物，此类催化剂在不对称 [3+3] 环加成反应中也表现出了优异的催化活性。在手性磷酸催化体系下（图5），吲哚甲醇可以失水形成烯基亚胺正离子中间体，随后与甲亚胺叶立德等三元合成砌块发生 [3+3] 环加成反应，构建具有多个手性中心的吲哚并六元杂环骨架。
图5手性磷酸催化下不对称 [3+3] 环加成反应的活化模式
除了上述四种主要催化模式，化学家们也利用手性膦催化、手性苯并四咪唑（BTM）催化、金属-有机小分子协同催化等催化模式，实现了多种不对称 [3+3] 环加成反应和手性六元杂环骨架的催化不对称构建。
03
总结展望
常州大学/江苏师范大学石枫教授团队总结了有机催化下不对称 [3+3] 环加成反应构建手性六元杂环的研究进展，分析了不同催化体系下，三元合成砌块参与 [3+3] 环加成反应的历程和手性控制模式。此外，作者提出发展着眼于构建含硼、硅、膦等杂原子的六元杂环骨架的催化不对称 [3+3] 环加成反应，发展可见光氧化还原催化以及电催化等催化模式下的不对称 [3+3] 环加成反应，发展手性六元杂环化合物在更多领域的应用，是该领域的未来研究方向。
04
论文信息
Advances in organocatalytic asymmetric [3 + 3] cycloadditions: synthesis of chiral six-membered (hetero)cyclic compounds
Zi-Qi Zhu, Tian-Zhen Li, Si-Jia Liu and Feng Shi
Org. Chem. Front., 2024,11, 5573-5604
https://doi.org/10.1039/D4QO00515E
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
石枫 教授
江苏师范大学/常州大学
石枫，江苏师范大学教授、常州大学特聘教授。1998年和2004年于江苏师范大学分别获得学士和硕士学位，2013年获得苏州大学与中国科学技术大学联合培养的博士学位，2012年至2013年赴新加坡南洋理工大学从事访问学者工作。先后荣获江苏省杰出青年基金（2016）、国家杰出青年科学基金（2021）等人才项目。主要从事手性吲哚化学领域的研究工作，设计和开发了新型吲哚类平台分子及其参与的催化不对称新反应，为手性吲哚类化合物提供了精准高效、高选择性的合成方法。以通讯作者在 Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Fund. Res. 等期刊发表学术论文130余篇，获得发明专利授权10余项，入选 Elsevier 2020-2023高被引学者。先后荣获江苏省科学技术二等奖、教育部自然科学二等奖、Thieme Chemistry Journal Award、Asian Core Program Lectureship Award、新和成-中国化学创新奖等奖项。
朱子琦 副教授
常州大学
朱子琦，常州大学石油化工学院副教授。2015年于江苏师范大学获得硕士学位，导师为石枫教授，硕士期间研究方向为有机小分子催化，发展了一系列手性吲哚杂环的催化不对称合成策略。2022年博士毕业于南京大学，导师为史壮志教授，博士期间主要研究方向为金属有机化学，发展了镍催化的不对称还原偶联反应。2022年7月入职常州大学，加入石枫教授团队，研究兴趣主要为金属有机化学与不对称催化反应。目前以第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.，Org. Lett 等高水平刊物上发表论文6篇，以共同一作发表论文5篇。
论文作者：朱子琦、李天真、石枫、刘思嘉（从左到右）
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