01
研究背景
Mandelalides A-E 和 L (图1) 是从南非阿尔哥亚湾附近的海洋海鞘 Lissoclinum sp. 中分离到的一类新型大环内酯天然产物。该家族天然化合物具有24元环的内酯结构，分子中都具有2,5-顺式四氢呋喃环，2,4,6-顺式三取代四氢吡喃环，以及 Z,E 串联的共轭双烯结构。Mandelalides A 和 B 对人类 NCI-H460 肺癌细胞 (IC50 分别为 12 nM 和 29 nM) 和小鼠 Neuro-2A 神经细胞瘤 (IC50 分别为 44 nM 和 84 nM) 均有强烈的抑制活性。
图1 Mandelalides A-E, L 的化学结构。
2014年，Fürstner 小组首次发表了对 Mandelalide A 结构推测的全合成工作。遗憾的是，该结构的核磁谱图与天然化合物的谱图无法匹配。紧随其后，叶涛教授团队发表了对 Mandelalide A 的合成研究，成功地修正了 Mandelalide A 的结构，并完成其结构推测和真实结构的全合成。此后，世界范围内多个课题组参与到 Mandelalide A 的全合成研究中。Mandelalide B 的结构独特之处在于其大环骨架中镶嵌了一个 α-羟基取代的五元内酯环，使得针对 Mandelalide A 的合成策略不再适用于 Mandelalide B 的全合成研究。
02
研究内容
近日，北京大学深圳研究生院叶涛教授团队针对 Mandelalide B 提出了新型的合成策略，并完成了目标分子中四氢呋喃/ α-羟基内酯片段 (图2，结构 7) 的合成工作。逆合成分析如图2所示，片段 7 的合成可通过碘诱导不对称内酯化反应构建 α-羟基内酯环，采用 Wittig-Stork-Zhao 烯化反应构建顺式烯基碘活性位点，采用布朗不对称烯丙基化反应构建端位高烯丙醇结构。羧酸 8 可以简单片段 9 和 10 为原料，通过 Julia-Lythgoe 反应或 Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) 反应连接得到。
图2 逆合成分析。
该团队首先尝试了 Julia-Lythgoe 片段连接策略，但遗憾地失败了。随后，成功通过 HWE 反应实现了片段连接 (图3)。该工作中，他们分别合成了膦酸酯 16 和醛 13，通过条件筛查，选择了改良版 Paterson 反应条件，成功制备出烯酮化合物 17，且未观察到 Z-式产物。化合物 17 经过不对称 Corey-Bakshi-Shibata 还原反应 (dr > 20:1) 及保护基调整，制备出二醇化合物 22。化合物 22 经过 Dess-Martin 氧化和 Pinnick 氧化反应，转化为羧酸化合物 8 (关环前体)。在四异丙氧钛和碘的作用下，化合物 8 顺利实现立体专一性的内酯化反应 (dr > 20:1)，再经自由基脱碘反应，转化为大片段化合物 25。
图3 片段 25 的合成。
化合物 25 两端的活性基团均可参与进一步的转化反应。该团队首先将化合物 25 的 PMB 醚转化为高烯丙醇结构，然而在后续脱苄醚的过程中无法得到目标产物。因此，该团队调整了合成方案。如图4所示，新方案首先采用雷尼镍催化氢化选择性脱除苄醚，随后将所得醇转化为烯基碘化合物 35。化合物 35 经过简单官能团转化及丁酰基化，再脱除 PMB 醚后转化为 37。化合物 37 通过 Dess-Martin 氧化为醛后，经过布朗不对称烯丙基化反应，制备出目标四氢呋喃/ α-羟基内酯片段 7。
图4 目标片段 7 的合成。
03
总结展望
叶涛教授团队通过精心的路线设计，采用 Horner-Wadsworth-Emmons 片段组装策略以及高度立体特异性的碘诱导环化反应，构建关键的 α-羟基内酯部分，成功实现了天然产物 Mandelalide B 的四氢呋喃/ α-羟基内酯片段的立体控制合成。该工作为同家族天然产物的合成工作提供了新的研究思路。目前，Mandelalide B 的全合成工作正在进行中。
04
论文信息
Towards the Total Synthesis of Mandelalide B: Construction of the Tetrahydrofuran/α-hydroxyl Lactone Fragment
Jia-Lei Yan, Jie Yu, Yingying Cheng, Mingze Yang, Zhengshuang Xu, and Tao Ye
Org. Chem. Front., 2024, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D4QO01433B
*文中图片皆来源上述文章
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