01
研究背景
在过去的二十年中，化学家一直致力于研究乙烯基苯并噁嗪酮在各种金属配合物催化下的偶联反应。除发展较成熟的钯催化乙烯基苯并噁嗪酮的脱羧偶联反应外，铁、金或铱催化也能将这些优势结构单元进行多样转化。机理研究表明，金属催化剂氧化加成至烯丙基 C–O 键同时脱羧易生成一种两性的 π-烯丙基金属物种，通过亲核进攻烯丙基上的其中一个碳为控制区域选择性提供了机会。在对该活性中间体的研究基础上，人们对乙烯基苯并噁嗪酮的研究已成功建立了多种高价值的合成方法，包括[4+n]环加成、[6+n]环加成、烯丙基化反应和其他类型的环合反应等。这些合成方法使人们可通过合理的反应设计来构建复杂的含 N-杂环分子。然而，乙烯基苯并噁嗪酮的自我组装可通过亲核进攻末端碳原子生成非预期的环化产物以及自身偶联产物，阻碍了偶联反应。因此，实现乙烯基苯并噁嗪酮相关反应的区域选择性仍面临挑战。
02
研究内容
近日，山东第一医科大学李洪爽团队实现了 Rh(I) 催化乙烯基苯并噁嗪酮与螯合醛的脱羧环化/氢酰化反应，以中等至较高收率、优异的区域选择性高效合成了2-取代吲哚啉类化合物 (图1) 。机理研究表明，通过亲核攻击 π-烯丙基金属中间体的中间碳原子随后进行还原消除，可能原位生成了一种具有 η2-配位特性的新型中间体。本研究为 π-烯丙基金属物种的反应活性提供了独特的视角，该中间体可进一步应用于氢官能团化反应中。
图1 铑催化乙烯基苯并噁嗪酮的脱羧/氢酰化反应
在进行反应条件筛选时，作者发现投料比、铑催化剂、配体、碱、溶剂和温度对反应收率影响显著。通过一系列的条件优化，该反应的最优条件为：投料比为1:1.5，[Rh(COD)Cl]2 为催化剂，(p-MeO-C6H4)3P 为配体、1当量的 K2CO3 为碱、甲苯为溶剂，于110 ℃、N2 氛围中反应 24 h。作者同样获得了产物 3aa 的 X 射线单晶结构。在此条件下，作者首先对螯合醛底物的适用范围进行了考察，主要涉及螯合醛的电子效应、位阻效应和鳌合的杂原子，并得到了目标产物 3aa–3qa，其反应收率37–88% (图2) 。
图2 螯合醛的适用范围
随后，作者在电子效应方面评价了乙烯基苯并噁嗪酮的适用范围。含供电基团 (例如 Me 和 MeO) 或吸电基团 (例如 F、Cl 和 CF3) 的组分都能与水杨醛 1a 顺利反应，以中等至较好的收率生成了预期的吲哚啉 (3ab–3af)。与此同时， N-苯磺酰基取代的原料 (2g) 也表现出相似的反应活性，以62%至71%的收率得到相应的二氢吲哚产物 (3ag, 3dg, 3hg 和 3mg)。尽管 3ah 的产率不尽如人意，但 N-乙酰基取代的底物仍可以作为一种合格的反应物。此外，作者也获得了 3ah 的 X 射线单晶结构 (图3) 。
图3 乙烯基苯并噁嗪酮的适用范围
结合对照实验、氘代实验和以往的文献报道，作者提出了可能的反应机理 (图4)。Rh(I) 催化剂氧化加成到 2a 的 C–O 键随后脱羧生成铑稳定的两性离子中间体 I，然后亲核进攻中心碳原子形成铑代环丁烷中间体 II。进一步的还原消除生成了 η2- 配位的中间体 IIIa (具有一个罕见的环外双键)，从而完成了脱羧过程。然而，源自于其他还原消除途径的另一替代中间体 IIIb 不能转化为预期的吲哚啉产物。Rh(I) 再次氧化加成到甲酰基 C(sp2)–H 键后进行反马氏氢铑化反应 (迁移插入) 很容易得到中间体 Va。随后可能发生可逆的 β-H 消除/迁移插入得到 Vb 或 Vc。值得注意的是，空间位阻较小的中间体 Va 更有利于发生还原消除从而释放出二氢吲哚产物 3aa 并再生出 Rh(I) 催化剂 (氢酰化反应)。
图4 可能的反应机理
03
总结展望
在山东省自然科学基金等项目的资助下，山东第一医科大学李洪爽团队发展了 Rh(I) 催化乙烯基苯并噁嗪酮的串联式脱羧环化反应和相应而生的 η2-复合物与螯合醛的分子间氢酰化反应，以高效、优异的区域选择性得到2-取代的吲哚啉。值得注意的是，这类反应是乙烯基苯并噁嗪酮在 Rh(I) 催化下发生的罕见实例，该反应可耐受多种官能团。本研究拓展了 π-烯丙基金属中间体在位点选择性氢官能团化反应中的应用。作者期望这些发现不仅可以为与药学活性相关的含 N-杂环化合物提供更简捷的合成方法，该机理研究也可促进人们对氢官能团化反应领域的进一步探索和发现。本研究是与协和药物所卢诗超副研究员合作完成。
04
论文信息
Regioselective construction of 2-substituted indolines enabled by a rhodium-catalyzed decarboxylation–hydroacylation sequence
Jun Zhao, Wen-Jing Yang, Yuan-Yi Lu, Yu Teng, Shi-Chao Lu and Hong-Shuang Li
Org. Chem. Front., 2024,11, 5495-5501
https://doi.org/10.1039/D4QO01234H
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
李洪爽 副教授
山东第一医科大学
李洪爽，博士，副教授，硕士生导师，主要从事过渡金属催化的有机合成方法学、合理药物设计等领域的研究，尤其在 Rh(I) 催化的氢官能团化反应领域发展了一系列新型选择性转化反应，相关研究在 ACS Catal.、Org. Lett.、Org. Chem. Front. 等期刊上发表 SCI 论文共计近20篇。主持及参与多项省部级及以上科研项目，获得第一届“于金明科技创新奖”(2019年度)，山东第一医科大学(山东省医学科学院)科学技术奖二等奖(2023年度)。
课题组主页 https://www.x-mol.com/groups/Li_Hong-Shuang
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