维生素D的再认识

文摘   2024-11-23 07:53   北京  

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维生素D(vitamin D,VitD)为固醇类衍生物,以前认为是一种脂溶性维生素,现在更多地认为是一种激素。1,25(OH)2D3 通过结合核受体(nVDR)、细胞膜受体(mVDR)产生生物效应。
nVDR 是主要受体,为亲核蛋白,属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族的成员,通过影响基因表达调控相应蛋白质的合成。nVDR 在人体中30个靶细胞内存在,除了经典的小肠上皮细胞、甲状腺细胞、骨细胞、肾细胞之外,还包括了T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原呈递细胞、肌细胞、脂肪细胞、肿瘤细胞等,提示:1,25(OH)2D3 除调节钙磷代谢之外,还存在着其他方面的作用。
mVDR 介导的快速非基因效应,主要参与钙磷平衡的维持。VitD缺乏会影响机体的钙磷代谢,最早发现它和小儿佝偻病、成年人骨软化症有关。但随着研究的深入,发现一些VDR基因突变患者,先天性对VitD抵抗,也易患佝偻病。
流行病学研究发现VitD缺乏还和免疫、肿瘤、自身免疫性疾病、神经智力发育、结核易患性等有关,并且部分疾病已在动物模型上得到证实。


佝偻病和骨软化症

我国北方地区VitD缺乏性佝偻病的发病率为40%左右。VitD是维持钙、磷代谢平衡的主要激素,主要通过作用于靶器官而发挥其抗佝偻病的作用:
(1)促进小肠黏膜细胞合成钙结合蛋白和TRPV6等表达,增加肠道钙、磷的吸收;
(2)增加肾小管对钙、磷的重吸收;
(3)促进成骨细胞的增殖和破骨细胞分化;
(4)与甲状旁腺素、降钙素一起对维持体液组织的钙磷内环境稳定起主要作用。


VitD缺乏和自身免疫性疾病

研究发现辅助T 细胞(Th)及VitD几乎和所有自身免疫性疾病进程有关。Th在特异性免疫中起重要作用,在正常免疫应答过程中,机体保持Thl和Th2之间的平衡。但在自身免疫性疾病中,Thl持续性强应答,错误识别自身蛋白。引起自身免疫性疾病,如l型糖尿病、哮喘等。Freishtat等研究发现VitD缺乏和哮喘发生高度相关。Th1细胞和Th2细胞均是VitD的靶细胞,VitD在一些介质的协同下抑制自身免疫性疾病的发生。当VitD不充足时,这种抑制作用减弱,增加了由Thl介导的自身免疫性疾病的发生。


VitD具有重要的免疫调节作用。巨噬细胞为机体重要非特异性免疫细胞,VitD促使单核细胞分化为巨噬细胞,而巨噬细胞含有la羟化酶,能促进活性VitD的合成,局部活性VitD增加又能提升巨噬细胞酶的活性,它们之间有相互协同作用。VitD能抑制细胞因子的合成,减少细胞表面MHC-II类分子,降低巨噬细胞对淋巴细胞抗原特异性活性,抑制Th2细胞、IL-2、IL-6的产生及T细胞增生,抑制集落刺激因子(GM-CSF)、γ干扰素的产生和细胞毒性及自然杀伤T细胞的活性。风湿性关节炎动物模型应用VitD制剂能减少lL-l、IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子(TNF-a)的合成,明显抑制疾病的活动性,效应与剂量有关。









VitD缺乏肿瘤


流行病学资料显示癌症的发生与预后,同血清VitD水平及VDR基因多态性紧密相关。生活在高纬度地区人群癌症(如结肠癌、乳腺 癌和前列腺癌等)的发病率及病死率较高。恶性黑色素瘤细胞能表达VDR,该病患者血清25-OHvitaminD水平降低。实验证明VitD能抑制体外培养的黑色素细胞的增殖分化。

VDR在脑、前列腺、乳腺和结肠组织广泛存在,这些受体在调节细胞增殖过程中发挥重要的作用。当细胞受到各种刺激而异常增殖时,VDR在VitD的协 同下对这些细胞的增殖有调节作用。研究发现血清25-OHVitD水平和乳腺癌、大肠癌密切相关。当血清25-OHVitD水平较高时,乳腺癌和大肠癌的发病率减少一半。当血清25-OHVitD水平大于52ng/l时,可极大地减少乳腺癌的发病率;在大肠癌,血清25-OHVitD水平大于34ng/ml时,发病率减少一半,而大于46ng/ml时,发病率减少2/3。然而要得到充足的VitD水平必须每天要有2000 IU的 VitD膳食供应及10~15 min的阳光照射。

VitD缺乏心血管疾病


心肌细胞也含有 VDR,VitD水平和许多心血管疾病有关。VitD缺乏引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、胰岛素抵抗及炎性介质释放是其和心血管疾病相关性可能的机制。VitD影响心肌收缩力、心肌胶原蛋白含量和心肌细胞的成熟。VitD缺乏还影响平滑肌功能,这可能与充血性心力衰竭的发生相关。流行病学资料提示 VitD缺乏与高血压和终末期肾病有关,保持充足的 VitD可以延缓心血管疾病和肾病的进程。

与静坐的生活方式相比,体育锻炼可增加血清 25-OH VitD的水平,不饱和脂肪酸饮食能减少血清中25-OHVitD与VitD结合蛋白的结合,故具有生物活性的25-OHVitD含量相对增加。IL-1、IL-6、 TNF-a等炎性介质与VitD水平呈负相关,这可能是 VitD缺乏与冠心病相关的机制之一。

VitD缺乏肥胖


VitD缺乏与肥胖在流行病学上显著相关。VitD缺乏的儿童容易患肥胖,补充VitD后肥胖息儿体质量减轻。有学者提出假说: VitD缺乏会导致肥胖,这一假说认为VitD水平是人体内分泌系统感知四季变化的信号。人体VitD水平受光照影响一年四季呈波动性变化,冬天时人体血清 VitD水平低。当VitD缺乏时,机体误以为寒冷季节到来,就会额外储备脂肪,造成肥胖。VitD缺乏时钙吸收量减少,刺激1,25-OHVitD释放增多,促进脂肪合成,抑制脂肪分解而引起肥胖。下丘脑对血清25-OHVitD降低敏感,当血清 25-OHVitD降低时刺激体质量的"调定点"上 调。血清25-OHViD水平降低可能激活了弓状核中NPY/AgRP神经回路(使摄食增加,有饥饿感)而抑制了POMC/CART神经回路(该神经通路可降低食欲)。这种病理情况下的代谢调整使脂肪的储备超过了正常需求,造成肥胖。相反,肥胖人群也是VitD 缺乏的危险人群。其原因是VitD是脂溶性维生素,因此很容易储存在脂肪组织中。这使得血清中的 Vit D分布减少。肥胖也造成了Vit D从皮肤释放到血液循环困难。因此,肥胖人群应摄入更多Vit D。



总之,维生素不但可以调节钙磷代谢而且具有抗肿瘤、免疫调节、调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统等多种生物学作用,与肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等密切相关。



END

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