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5　骨质疏松症鉴别诊断

5.1　骨质疏松症的鉴别诊断

骨质疏松症可由多种病因所致。在诊断原发性骨质疏松症之前，一定要重视和排除其他影响骨代谢的因素，以免发生漏诊或误诊。需详细了解病史，评估可能导致骨质疏松症的各种病因、危险因素及药物，特别强调部分导致继发性骨质疏松症的疾病可能缺少特异的症状和体征，有赖于进一步辅助检查。需要鉴别的病因主要包括：影响骨代谢的内分泌疾病（甲状旁腺疾病、性腺、肾上腺、甲状腺疾病等）、类风湿关节炎等自身免疫性疾病、影响钙和维生素D吸收和代谢的消化道和肾脏疾病、神经肌肉疾病、多发性骨髓瘤等恶性疾病、多种先天和获得性骨代谢异常疾病以及长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢药物等（表5）。

5.2　基本检查项目

对已诊断和临床怀疑骨质疏松的患者应进行以下几项基本检查，以辅助诊断和鉴别诊断，骨质疏松症诊疗流程见图3。

5.2.1　基本实验室检查

血、尿常规，红细胞沉降率、肝和肾功能，血钙、磷、碱性磷酸酶、25OHD、PTH、BTMs、血清蛋白电泳，尿钙、磷和尿肌酐等。

原发性骨质疏松症患者通常血钙、磷和碱性磷酸酶值在参考范围，BTMs水平也仅有轻度升高。如以上指标异常，需要进一步检查，或转至相关专科做进一步鉴别诊断。

5.2.2　骨骼X线检查

根据临床症状和体征选择性进行相关部位的骨骼X线检查，可反映骨骼的病理变化，为骨质疏松症的诊断和鉴别诊断提供依据。

5.3　酌情检查项目

为进一步鉴别诊断的需要，可酌情选择以下检查，如C反应蛋白、性腺激素、血清泌乳素、甲状腺功能、24 h尿游离皮质醇或小剂量地塞米松抑制试验、血气分析、尿本周蛋白、M蛋白、血/尿轻链，甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查。

6　骨质疏松症防治

骨骼强壮是维持人体健康的关键，骨质疏松症的防治应贯穿于生命全过程。骨质疏松症的主要防治目标包括改善骨骼生长发育，促进成年期达到理想的峰值骨量；维持骨量和骨质量，预防增龄性骨丢失；避免跌倒和骨折。骨质疏松症初级预防：指尚无骨质疏松但具有骨质疏松症危险因素者，应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第一次骨折；骨质疏松症二级预防和治疗：指已有骨质疏松症或已经发生过脆性骨折，防治目的是避免发生骨折或再次骨折。

骨质疏松症的防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗。

6.1　基础措施

包括调整生活方式和使用骨健康基本补充剂。

6.1.1　调整生活方式

（1）加强营养，均衡膳食：建议摄入富钙、低盐（5 g/d）和适量蛋白质（每日蛋白质摄入量为1.0~1.2 g/kg，日常进行抗阻训练的老年人每日蛋白质摄入量为1.2~1.5 g/kg）的均衡膳食[98-99]。动物性食物摄入总量应争取达到平均120~150 g/d，推荐摄入牛奶300~400 ml/d或蛋白质含量相当的奶制品[98]。

（2）充足日照：直接暴露皮肤于阳光下接受足够紫外线照射[100]。注意避免涂抹防晒霜，但需防止强烈阳光照射灼伤皮肤。

（3）规律运动：增强骨骼强度的负重运动，包括散步、慢跑、太极、瑜伽、跳舞和打乒乓球等活动；增强肌肉功能的运动，包括重量训练和其他抵抗性运动。

（4）戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡及碳酸饮料[70，101]。

（5）尽量避免或少用影响骨代谢的药物。

（6）采取避免跌倒的生活措施：如清除室内障碍物，使用防滑垫，安装扶手等。

6.1.2　骨健康基本补充剂

（1）钙剂：充足的钙摄入对获得理想峰值骨量、缓解骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。最近发布的中国居民膳食营养素参考摄入量建议：中国居民中青年推荐每日钙摄入量为800 mg（元素钙），50岁以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推荐每日摄入量为1 000~1 200 mg，可耐受的最高摄入量为2 000 mg[98]。尽可能通过膳食摄入充足的钙，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。每日钙摄入量包括膳食和钙补充剂中的元素钙总量，营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400 mg，故尚需补充元素钙500~600 mg/d。钙剂选择需考虑钙元素含量、安全性和有效性。中国营养学会膳食钙参考摄入量及不同种类钙剂中的元素钙含量见附件表S5和S6。对于有高钙血症和高钙尿症患者，应避免补充钙剂；补充钙剂需适量，超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松症药物治疗。在骨质疏松症防治中，钙剂应与其他药物联合使用。

（2）维生素D：充足的维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡和降低跌倒风险等。维生素D不足可导致继发性甲状旁腺功能亢进症，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松症。首先建议接受充足的阳光照射。对于维生素D缺乏或不足者，应给予维生素D补充剂。对于存在维生素D缺乏危险因素人群，有条件时应监测血清25OHD和PTH水平以指导维生素D补充量。为维持骨健康，建议血清25OHD水平保持在20 μg/L（50 nmol/L）以上[77]。对于骨质疏松症患者，尤其在骨质疏松症药物治疗期间，血清25OHD水平如能长期维持在30 μg/L以上，则更为理想[102]，但要注意当25OHD水平超过150 μg/L时有可能出现高钙血症[103]。维生素D缺乏或不足者可首先尝试每日口服维生素D3 1 000~2 000 U[77，104]，对于存在肠道吸收不良或依从性较差的患者，可考虑使用维生素D肌肉注射制剂[105]。开始补充维生素D后2~3个月时检测血清25OHD水平，如上述补充剂量仍然不能使25OHD水平达到30 μg/L以上，可适当增加剂量。肥胖患者通常需要较大剂量。无论是维生素D2还是维生素D3补充剂均能等效地提升体内25OHD的水平[106]。使用活性维生素D或其类似物并不能纠正维生素D缺乏或不足；同时，不建议单次口服超大剂量普通维生素D进行补充。

6.2　抗骨质疏松症药物

有效的抗骨质疏松药物治疗可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折的发生风险。本指南推荐抗骨质疏松症药物治疗的适应证（表6）[107]，主要包括以下任意一项：经DXA检查确诊为骨质疏松症患者；已经发生过椎体或髋部等部位脆性骨折者；骨量减少但具有高骨折风险的患者。

抗骨质疏松症药物按作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、其他机制类药物及中成药（表7）。骨质疏松症治疗药物的选择已逐步转为依据骨折风险分层的治疗策略，主要包括骨折高风险和极高骨折风险者。对于骨折高风险者建议首选口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠等）；对于口服不耐受者可选择唑来膦酸或地舒单抗；对于极高骨折风险者，初始用药可选择：特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗、罗莫佐单抗或续贯治疗；而对于髋部骨折极高风险者，建议优先选择唑来膦酸或地舒单抗。

硬骨抑素单克隆抗体（romosozumab，罗莫佐单抗）是具有促进骨形成和抑制骨吸收双重作用的药物，已经在其他国家或地区上市使用，国内正在进行Ⅲ期临床试验，预先纳入本指南，临床使用需待该药在我国获得防治骨质疏松症的适应证。

现就国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准的主要抗骨质疏松症药物的特征和应用介绍如下。

6.2.1　双膦酸盐类

双膦酸盐（bisphosphonates）是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团，与骨骼羟基磷灰石具有高亲和力，能够特异性结合到骨重建活跃部位，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力存在明显差别[108]，因此临床上不同双膦酸盐药物的使用剂量及用法也有所差异[109]。目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐类药物主要包括：阿仑膦酸钠（alendronate sodium）（表8）、唑来膦酸（zoledronic acid）（表9）、利塞膦酸钠（risedronate sodium）（表10）、伊班膦酸钠（ibandronate sodium）（表11）和米诺膦酸（minodronic acid）（表12）等[110-116]。

双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点值得关注：

（1）胃肠道不良反应：少数患者口服双膦酸盐后可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹不适、腹胀、反酸等症状。建议严格按照说明书的使用方法服药，有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、功能性食管活动障碍者慎用。

（2）急性期反应：部分患者首次口服或静脉滴注双膦酸盐后可能出现一过性发热、骨痛、肌痛等一过性"类流感样"症状，多在用药3 d内自行缓解，症状明显者可予非甾体类解热镇痛药对症治疗[117]。

（3）肾功能损伤：进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形通过肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉滴注的双膦酸盐类药物，每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率<35 ml/min的患者禁用。尽可能充分水化，静脉滴注唑来膦酸的时间应不少于15 min，伊班膦酸钠不应少于2 h。

（4）颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）：双膦酸盐相关的ONJ罕见，骨质疏松症患者ONJ的发病率仅为0.001%~0.01%，略高于正常人群（<0.001%）[111]。超过90%的ONJ发生于恶性肿瘤患者应用大剂量静脉滴注双膦酸盐后，发生率为1%~15%[118-120]；也可见于存在严重口腔疾患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术患者，不建议使用此类药物。降低ONJ风险的措施：在开始双膦酸盐治疗前完成必要的口腔手术，在拔牙后正确闭合创面，手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，保持良好的口腔卫生。已使用双膦酸盐治疗患者，需行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3~6个月，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐类药物[121]。

（5）非典型性股骨骨折（atypical femur frac ture，AFF）：即在低暴力下发生在股骨小转子到股骨髁上之间的骨折。AFF在使用双膦酸盐类药物的患者中，绝对风险非常低（3.2~50.0例/10万人年）[122]。其发生可能与应用双膦酸盐类药物疗程时长有关，对于应用超过3年以上的患者，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应行双侧股骨正、侧位X线检查，明确是否存在AFF；核素骨扫描或MRI均有助于AFF的确诊。一旦发生AFF，应立即停用双膦酸盐等骨吸收抑制剂，停药后AFF风险迅速下降[123-126]。

6.2.2　RANKL单克隆抗体

地舒单抗（denosumab）（表13）是一种RANKL抑制剂，为特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体，能够抑制RANKL与其受体RANK结合，影响破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮质骨和松质骨的强度，降低骨折发生风险[127]。

地舒单抗总体安全性良好，长期应用略增加ONJ或AFF的发生风险。同时，应注意地舒单抗为短效作用药物，不存在药物假期，一旦停用，需要序贯双膦酸盐类或其他药物，以防止骨密度下降或骨折风险增加[84]。

6.2.3　降钙素

降钙素（calcitonin）是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量[128-131]。降钙素的另一作用是能有效缓解骨痛[132-133]。目前应用于临床的降钙素制剂有两种：鳗鱼降钙素类似物依降钙素（elcatonin）（表14）和鲑降钙素（salmon cal citonin）（表15）。

降钙素总体安全性良好。2012年欧洲药品管理局（EMA）通过荟萃分析发现，长期使用（6个月或更长时间）鲑降钙素口服或鼻喷剂型与恶性肿瘤风险轻微增加相关，但无法肯定该药物与恶性肿瘤间的确切关系[134]。鉴于鼻喷剂型鲑降钙素具有潜在增加肿瘤风险的可能，鲑降钙素连续使用时间一般不超过3个月[135]。

未完待续，请看下集