文章标题：Identification of novel protein biomarkers and drug targets for colorectal cancer by integrating human plasma proteome with genome
中文标题：通过将人血浆蛋白质组与基因组整合来鉴定结直肠癌的新型蛋白质生物标志物和药物靶点
发表期刊：Genome Medicine
发表时间：2023年09月
影响因子：10.4/Q1
研究背景
研究方法
研究结果
1.蛋白质组范围 MR 分析确定了 13 种 CRC 循环蛋白
遗传仪器F统计量均>10，13种蛋白与CRC风险显著相关（P<1.03×10⁻⁵）。GREM1和CHRDL2水平高风险增，11种蛋白水平低风险增。关联在多分析中一致，无异质性和多效性。10种蛋白在FinnGen和UKBB数据集验证成功。8种蛋白与结肠癌相关，2种与直肠癌相关。敏感性分析中，4种顺式pQTL蛋白中3种仍显著相关。
2.共定位分析支持 6 种蛋白与 CRC 的因果关系
13种潜在致病蛋白中，POLR2F和CXADR因数据不全未测试。其余11种中6种（包括GREM1、FUT3、CLSTN3、CSF2RA、CD86、ADPGK）有强遗传共定位证据，支持共同因果变异。CSF2RA、CD86与SH2B3参与相同生物途径，CLSTN3与ATXN2、ADPGK与SH2B3未发现相同途径。
3.SMR 和 HEIDI 测试验证了 7 种致病蛋白
对11种蛋白进行SMR和HEIDI测试，11种通过SMR，7种通过HEIDI。结合证据分三层：4种（GREM1、CLSTN3、CSF2RA、CD86）全通过为第1层；5种（CHRDL2、POLR2F、ADPGK、CXADR、FUT3）未通过或未测为第2层；4种（CSAG1、STXBP6、MMP2、TIMP2）多测试失败为第3层。
分析13种蛋白编码基因在结肠肿瘤组织的细胞类型特异性，用GEO单细胞RNA-seq数据。细胞分11簇6类型。12个基因有表达数据，CSF2RA未检出。6个基因在肿瘤组织细胞特异性富集。正常结肠组织中，10个基因有数据，3个未检出，5个基因细胞特异性富集。
5.PPI 和治疗靶点潜力的成药性评估
蛋白质相互作用分析发现GREM1与CHRDL2、MMP2与TIMP2相互作用，参与破骨细胞分化和肿瘤发生。成药性评估中，POLR2F、CSF2RA、CD86、MMP2已被靶向开发药物，用于治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病等。
文章小结
本研究通过整合人类血浆蛋白质组与基因组数据，运用全蛋白质组孟德尔随机化方法，成功鉴定出13种与结直肠癌风险显著相关的蛋白质。其中，GREM1和CHRDL2水平升高，而其他11种蛋白水平降低与结直肠癌风险增加相关。进一步的单细胞类型表达分析、蛋白质-蛋白质相互作用分析和成药性评估，揭示了这些蛋白在结肠肿瘤组织中的细胞类型特异性富集，并发现部分蛋白已被用于其他疾病的药物开发，为结直肠癌的早期诊断和治疗提供了新的潜在靶点。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
