文章标题：Genetic Insights of Schizophrenia via Single Cell RNA-Sequencing Analyses
中文标题：通过单细胞 RNA 测序分析对精神分裂症的遗传学见解
发表期刊：Schizophrenia Bulletin
发表时间：2023年07月
影响因子：5.3/Q1
研究背景
研究方法
研究结果
1.细胞型 eQTL 数据的综合分析精神分裂症优先风险基因
Bryois等使用196个个体的8种脑细胞单核RNA测序数据发现6108个顺式eQTL基因。Jerber等分析人类iPSC分化数据，提供中脑多巴胺能和血清素能神经元的细胞型eQTL数据。基于69,369例精神分裂症病例和236,642例对照的GWAS数据，通过SMR分析这些细胞型eQTL对精神分裂症遗传风险的贡献。兴奋性神经元eQTL数据确定了15个精神分裂症风险基因，其中9个基因在其他细胞类型中未发现，表明这些基因可能主要通过在兴奋性神经元中发挥功能来增加精神分裂症风险。
2.来自细胞类型和组织水平 eQTL 数据的风险基因比较
单细胞eQTL的SMR分析确定了54个与精神分裂症遗传风险显著相关的基因。与基于大量组织eQTL数据的SMR结果比较发现，17个基因重叠，38个基因仅在单细胞数据中显著，表明单细胞测序数据能有效补充精神分裂症风险基因的知识。
3.精神分裂症的特定细胞类型
确定与精神分裂症相关的细胞类型是将GWAS数据转化为分子机制的关键。使用EWCE R包分析三项研究的单细胞转录组数据，发现成熟兴奋性神经元、迁移兴奋性神经元和尾神经节隆起中间神经元中精神分裂症风险基因表达显著高于背景基因，表明这些细胞类型参与发病机制。另一数据集显示谷氨酸能神经元与精神分裂症显著相关。
86个基因（54个由单细胞eQTL的SMR鉴定，32个通过外显子组测序鉴定）构建PPI网络，其中30个基因形成大网络。30个基因中，XPO7、GRIN2A、GRIA3、DNM3、MAGI2和EIF2S3受罕见突变影响，表明常见和罕见变异调控的基因对精神分裂症发病机制有协同作用。
文章小结
本研究通过整合单细胞RNA测序数据和基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法，识别了54个与精神分裂症风险显著相关的基因，其中三分之二的基因是通过单细胞测序数据首次发现的。这些基因在兴奋性神经元和尾神经节间质神经元中高表达，表明这些细胞类型可能在精神分裂症的发病机制中起重要作用。进一步的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析显示，这些风险基因与由罕见变异影响的基因形成了一个大的相互作用网络，揭示了常见和罕见变异在精神分裂症发病机制中的协同作用。这些发现为理解精神分裂症的遗传基础提供了新的视角，并为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
