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中文标题：通过孟德尔随机化分析确定潜在的衰老药物靶点
发表期刊：Aging Cell
发表时间：2024年07月
影响因子：8.0/Q1
研究背景
衰老是一个多面的过程，最终导致生物功能的退化。尽管引入了众多抗衰老策略，但其治疗效果往往不尽如人意。因此，发现新的靶点以减轻衰老效应至关重要。本研究应用孟德尔随机化（MR）分析，结合Decode和FinnGen队列的汇总统计数据，进一步在额外队列中验证，以识别潜在的抗衰老药物靶点。研究方法
本研究采用孟德尔随机化（MR）分析，结合汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析，评估遗传变异对衰老的影响。通过贝叶斯共定位分析和表型扫描，探讨遗传变异与性状之间的先前关联。此外，中介分析用于揭示这些关联中的潜在中介因素。最终，通过MR-PheWas分析探讨药物靶点蛋白表达在不同适应症中的系统影响。研究识别了10种与衰老相关的蛋白-衰老关联，其中MST1、LCT、GMPR2、PSMB4、ECM1、EFEMP1、ISLR2可能加剧衰老风险，而MAX、B3GNT8、USP8可能具有保护作用。研究结果
1.探索与衰老相关的药物靶点
通过筛选，鉴定了多个顺式-pQTL对应的蛋白质。在三个队列中，MR分析确定了几种与衰老相关的候选蛋白，如MAX和USP8与端粒长度正相关，而MST1和GMPR2负相关。这些蛋白为抗衰老研究提供了新靶点。2.敏感性分析
Cochran的IVW Q检验显示工具变量无显著异质性，MR-Egger截距未显示多效性。贝叶斯共定位确定11种蛋白质具有一致遗传变异。双向MR分析显示除GMPR2外，衰老对鉴定的蛋白质无因果影响。SMR分析显示10种蛋白表达与衰老显著相关，HEIDI测试支持结果。3.表型范围的 MR 分析
调查了10种血液蛋白表达对其他健康状况的潜在影响，对英国生物样本库的1402种病症和性状进行了广泛的MR分析。结果表明，ECM1与骨关节病相关，EFEMP1与腹股沟疝和憩室炎相关，ISLR2与腹疝相关，MST1与低血容量和胃灼热相关，USP8与未指明的单关节炎相关，PSMB4与甲状腺功能减退症相关（p < 0.05/1402 = 3.57e−5）。衰老与代谢改变相关，假设蛋白表达调节代谢物运输或合成，影响循环小分子浓度，导致衰老。初步分析发现LCT与1,5-AG等代谢物有强因果关系。后续分析显示1,5-AG对端粒长度有显著影响，LCT表达敲低可延缓衰老。文章小结
本研究通过孟德尔随机化分析，结合多个队列数据，识别了与衰老相关的潜在药物靶点。研究发现10种蛋白质与衰老显著相关，其中一些可能加剧衰老风险，而另一些可能具有保护作用。进一步的表型组范围关联研究揭示了这些靶点的潜在副作用，为未来的抗衰老药物开发提供了新的方向和策略。这些发现强调了循环蛋白质在衰老过程中的重要作用，值得在未来的临床研究中进一步探讨。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
