文章标题：Novel insight into the aetiology of rheumatoid arthritis gained by a cross-tissue transcriptome-wide association study
中文标题：通过跨组织转录组范围的关联研究获得对类风湿性关节炎病因的新见解
发表期刊：RMD Open
发表时间：2022年09月
影响因子：5.1/Q2
研究背景
研究方法
研究结果
1.RA 的全转录组关联研究结果
跨组织发现262个基因在FDR校正后显著（p<0.05），其中96个在Bonferroni校正后仍显著（p<2.89×10⁻⁶）。单组织验证中，187个基因在全血中与PFDR<0.05显著相关。最终鉴定47个重叠候选基因，包括13个新基因座基因。
2.条件分析和联合分析
11个位点包含多个重要基因，如1p36.32的TTC34、5q21.1的PPIP5K2等。这些位点的GWAS信号多由基因表达驱动。例如，SUOX解释了12q13.2位点的大部分信号，条件分析下RPS26的TWAS信号明显下降。17q21.1基因座的ORMDL3、GSDMB和PGAP3三个TWAS显著关联中，ORMDL3解释了大部分信号。
3.整合外周血 eQTL 进行外部验证
与GTEx全血eQTL数据相比，外周血eQTL产生可检测基因更少（n=2454）。1686个常见可检测基因在GTEx和NTR间效应量高度相关（R=0.60，p<0.001）。47个TWAS显著基因中，15个可检测基因处于复制阶段，最终11个基因被成功验证为RA风险基因。
维恩图显示四种方法获名义意义基因数。跨组织测试较FUSION和SMR显著提升，分别改进67.6%和148.7%。47个TWAS显著关联中，85.1%在FDR校正后被SMR或MAGMA验证。
研究评估了47个TWAS鉴定的风险基因在RA患者和健康对照全血中的mRNA表达水平。结果与TWAS一致，RA患者中PTPN22等8个基因显著过表达，而PGBD1等7个基因表达降低。
6.通路富集分析
在828个基因集中，10个基因集校正后显著富集。MAGMA分析显示45个基因集显著富集。TWAS-GSEA和MAGMA中9个重要基因集一致。结果支持自身免疫性甲状腺疾病、哮喘、I型糖尿病和RA的共同病因，并指出关键免疫相关信号。
文章小结
本研究通过跨组织转录组全关联研究（TWAS）和总结数据基础的孟德尔随机化（SMR）等方法，深入探究类风湿关节炎（RA）的遗传基础。研究整合了大量个体的GWAS数据与基因表达矩阵，鉴定出47个与RA风险显著相关的候选基因，其中13个位于新基因座。进一步的基因集富集分析揭示了RA与其他自身免疫性疾病之间的共享遗传决定因素，为理解RA的遗传结构和共病病因提供了新见解，也为未来RA的诊断和治疗提供了潜在的靶点。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
