生信站，持续更新临床生信文献与思路解读，今天分享的文章亮点是孟德尔随机化研究确定潜在的衰老药物靶点，感兴趣的老师可以点点关注![]()
文章标题：Identification of prospective aging drug targets via Mendelian randomization analysis
中文标题：通过孟德尔随机化分析确定潜在的衰老药物靶点
发表期刊：Aging Cell
发表时间：2024年4月
影响因子：8.0
研究背景
衰老是一个多方面的过程，最终导致生物功能的恶化。尽管引入了许多抗衰老策略，但它们的治疗效果往往并不理想。因此，发现减轻衰老影响的新靶点至关重要。研究方法
我们应用孟德尔随机化 （MR） 来确定针对衰老的潜在药理学靶点，利用来自 Decode 和 FinnGen 队列的汇总统计数据，并在另一个队列中进一步验证。为了解决潜在的反向因果关系，使用了带有 Steiger 滤波的双向 MR 分析。此外，实施了贝叶斯共定位和表型扫描，以研究遗传变异和性状之间的先前关联。进行了基于汇总数据的孟德尔随机化 （SMR） 分析，以评估遗传变异通过它们对蛋白质表达的影响对衰老的影响。此外，还精心策划了中介分析，以发现这些关联中的潜在中介。最后，我们通过 MR-PheWas 分析探讨了药物靶蛋白表达在不同适应症中的系统意义。
通过细致的筛选，我们鉴定了 1858 个顺式-pQTL 对应于 DECODE 队列中的 1553 个蛋白质，1739 个顺式-pQTL 对应于 Finnland 队列中的 1561 个蛋白质，738 个顺式-pQTL 对应于元队列中的 734 个蛋白质。对于方法分析，DECODE、Finlandand 和 meta-cohorts 分别被归类为训练、复制和验证阶段的暴露数据集。在进行具有严格 Bonferroni 校正阈值的 MR 分析后，我们在三个队列中确定了几种衰老的候选蛋白。具体而言，包含 2 （KDELC2）、酪氨酸蛋白激酶受体 （TYRO3）、MYC 相关因子 X （MAX） 和泛素特异性肽酶 8 （USP8） 的 KDEL 基序与 TL 呈正相关，而谷胱甘肽 S-转移酶 omega 1 （GSTO1）、乳糖酶 （LCT）、丝氨酸蛋白酶 F 成员 1 （SERPINF1）、醛脱氢酶 2 家族成员 （ALDH2）、DNA 聚合酶 iota （POLI）、巨噬细胞刺激 1 （MST1）、 鸟苷单磷酸还原酶 2 （GMPR2） 和蛋白酶体 20S 亚基 β 4 （PSMB4） 呈负相关。![]()
2.敏感性分析Cochran 的 IVW Q 检验表明，工具变量 （IVs） 在我们的初步分析中没有表现出显着的异质性。此外，来自初步分析的 MR-Egger 截距未显示多效性的迹象。我们还采用贝叶斯共定位来验证衰老性状和蛋白质表达之间共享因果遗传变异的可能性。
暴露和介导的工具变量是不同的，在我们的两步 MR 分析中保持独立的 SNP 关联。间接地，LCT 对 TL 的影响通过 1,5-AG 浓度引导，相当于 -0.005（95% CI，-0.010 至 0.002;p = 0.045），解释了 48.4% 的中介。为了证明这一结果，我们评估了 LCT 在 HDFs 中的表达，发现在复制、UVA 和 Ras 诱导的衰老细胞中 LCT 的 mRNA 水平较高。此外，敲低后 shRNA 表达 LCT，HDFs 的端粒长度增加，SA-β-gal-阳性 HDF 的数量显着减少，这证明抑制 LCT 的表达可以延缓衰老过程 。
文章小结
本研究确定 1,5-脱水葡萄糖醇是 LCT 对端粒长度影响的部分中介。循环蛋白质在影响衰老过程中起着关键作用，使其成为治疗干预的有希望的候选者。这些蛋白质对衰老的影响值得在未来的临床研究中进一步研究。（对文章数据库和分析方法感兴趣或需要生信分析服务的老师，欢迎关注小星一起交流）
