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文章标题：A multi-omics Mendelian randomization study identifies new therapeutic targets for alcohol use disorder and problem drinking
中文标题：一项多组学孟德尔随机化研究确定了酒精使用障碍和问题饮酒的新治疗靶点
发表期刊：Nature Human Behaviour
发表时间：2024年11月
影响因子：21.4/Q1
研究背景
这项研究通过整合蛋白质组学和转录组学数据，结合问题饮酒和酒精消费行为的遗传结构，旨在深化我们对酒精使用障碍和问题饮酒的理解，并识别新的治疗靶点。
研究方法
研究团队进行了系统筛查，利用来自约3500个皮质蛋白和6100个基因在8种脑细胞类型的基因组关联研究数据，与4种酒精相关结果关联，识别出217个皮质蛋白和255个细胞类型基因与这些行为相关，其中36个蛋白和37个基因是新的发现。通过下游神经影像学揭示共享的神经生理途径，并与独立的基因组关联研究数据共定位，进一步优先考虑了16个蛋白和12个细胞类型基因，涉及mTOR信号传导等机制
研究结果
1.皮层蛋白质组和细胞类型特异性转录组分析
皮层蛋白质组分析发现293种蛋白与AUD、AIF、DPW和酗酒频率相关，如MAPT和mTOR信号通路。细胞类型特异性转录组分析识别486种基因组合，如RBM6和FAM118A，与AIF相关。蛋白质组和转录组靶标重叠少，仅25个基因一致。
2.共定位结果与神经影像学特征分析
共定位分析筛选出高可信度靶标，如VIPAS39（PP.H4=0.85）和MAPT（AIF共定位概率0.78，DPW 0.82），支持其在饮酒行为中的重要性。神经影像分析显示非重叠靶标与脑结构和酒精消费行为遗传易感性相关。
3.基于芬兰EHR数据的独立验证
芬兰队列验证蛋白质组靶标，35.5%显示一致关联，如RHOA和SAMHD1，RHOA降低AUD风险，VIPAS39显著保护作用，支持治疗靶标潜力。
4.高置信度靶标对神经精神结局的影响
MAPT水平增加与抑郁降低相关，但与AUD风险增加相关，提示治疗AUD时可能增加神经精神风险。VIPAS39增加降低AUD风险，改善认知功能，减少多动症风险，支持其作为治疗靶标。
文章小结
本文通过整合蛋白质组学和转录组学数据，识别出与酒精使用障碍和问题饮酒行为相关的新治疗靶点。研究发现217个皮质蛋白和255个细胞类型基因与这些行为相关，其中36个蛋白和37个基因是新发现。研究还揭示了共享的神经生理途径，并优先考虑了16个蛋白和12个细胞型基因，如CAB39L和NRBP1，以及mTOR信号通路，为未来研究提供了新的视角。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
