文章标题：DNA methylation regulator-mediated modification patterns and risk of intracranial aneurysm: a multi-omics and epigenome-wide association study integrating machine learning, Mendelian randomization, eQTL and mQTL data
中文标题：DNA 甲基化调节因子介导的修饰模式和颅内动脉瘤风险：一项整合机器学习、孟德尔随机化、eQTL 和 mQTL 数据的多组学和表观基因组范围关联研究
发表期刊：Journal of Translational Medicine
发表时间：2023年09月
影响因子：6.1/Q1
研究背景
研究方法
研究结果
1.组织水平正常、RIA 和 UIA 样本的 MRG 表达存在差异
研究揭示19个MRG染色体定位，STRING数据库分析蛋白质互作。PCA图未显差异，DMR PCA显RIA样本独立。热图显MRG表达差异，MBD2等在RIA中高表达。
2.血液水平正常、RIA、UIA 样本的 MRG 表达存在差异
ComBat方法解决GSE数据批量效应。PCA聚类显批次效应减。DMR PCA分析显UIA样本离散。热图显MRG表达微变，箱线图显三MRG表达差。
3.IA 患者特异性 MRG 介导的甲基化修饰模式
MRGs聚类分析揭示IA破裂关联。k-means分析显甲基化模式。A型样品中MRGs多上调。CIBERSORT算法研究IA甲基化差异。免疫细胞比例直方图。MRGs评分影响免疫微环境，IA破裂关键作用。
4.不同甲基化修饰模式的生物学特性
MRG评估揭示A亚型甲基化主导。GSVA分析显生物学特征。KEGGG通路分析示A亚型通路上调。蛋白质修饰过程亚型A激活。limma鉴定1735差异基因。PI3K-Akt信号通路涉IA破裂。新见解助IA病理治疗。
5.MRG 的单细胞水平表达
使用Seurat CAA整合样品，鉴定20个细胞簇，包括成纤维细胞、巨噬细胞等。IA中巨噬细胞增加，成纤维细胞减少。MRG分析揭示19种候选基因，内皮细胞中MRG评分最高，IA细胞中MRG下降。
研究人员开发了一个全面的预后模型，用100种机器学习方法预测IA破裂。最佳模型Stepglm[both]+Ridge在多个数据集中表现优异，AUC值高，模型预测与实际观测值高度一致，能有效优化IA患者的临床决策。
7.MRGs 评分与免疫调节的相关性分析
使用七种免疫反卷积算法研究MRGs评分对免疫微环境的影响，描绘UIA和RIA组的免疫景观。比较分析显示两组间存在不同免疫细胞亚群，但大多数免疫检查点表达无显著差异，表明MRGs评分可能与免疫治疗无关。
8.GWAS 分析
基因集分析显示SAH个体中ZBTB4和DNMT3A基因显著，uIA患者中DNMT3A基因也显著。
9.全基因组顺式 eQTL 和 IA/aSAH/UIA 的 SMR 分析
通过P-SMR和P-HEIDI分析，研究人员确定了与SAH和uIA相关的遗传位点。DNMT3A与SAH和uIA风险降低相关，MBD2增加uIA风险。DNMT3A和MBD2可能在SAH和uIA发病中起关键作用。
10.全基因组顺式 eQTL 和 IA/SAH/UIA 的 MR 分析
使用TwoSampleMR框架对IA、SAH和UIA的19个相关基因进行了双样本MR分析，未发现因果关联。DNMT1在SAH中具有保护作用，而DNMT3B被确定为uIA的危险因素。为进一步研究这些基因与IA、SAH和UIA的关系，采用多种MR方法进行验证和功能注释。
文章小结
本研究通过双样本MR分析探讨了19个基因与IA、SAH和UIA的关系，未发现整体因果关联，但DNMT1对SAH有保护作用，DNMT3B是uIA的危险因素。研究创新在于采用多种MR方法验证和功能注释这些基因的因果关系，为理解这些疾病的分子机制提供了新见解。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
