文章标题：Multi-omics Mendelian randomization integrating GWAS, eQTL and pQTL data revealed GSTM4 as a potential drug target for migraine
中文标题：整合 GWAS、eQTL 和 pQTL 数据的多组学孟德尔随机化揭示了 GSTM4 是偏头痛的潜在药物靶点
发表期刊：Journal of Headache And Pain
发表时间：2024年07月
影响因子：7.3/Q1
研究背景
研究方法
研究结果
1.遗传工具变异的选择
利用eQTLGen联盟的cis-eQTL，鉴定2701个可成药基因。通过UKB-PPP数据验证，筛选出750个。按标准，发现分析确定3073个cis-eQTL为IV.
2.基因表达和偏头痛之间发现阶段的 MR 分析
在FinnGen队列中，双样本MR分析偏头痛患者，44,616例病例和367,565例对照。14个基因显著相关，包括GSTM4等。未发现异质性或多效性，三种方法一致，Steiger过滤确认基因表达与疾病关联。
3.复制期14个基因与偏头痛的MR分析
对12个基因进行MR分析，结果显示PROCR、GSTM4、SLC4A1与偏头痛风险降低相关，TNFRSF10A与风险增加相关。敏感性分析无异质性，Steiger滤波验证，除GSTM4外，其他基因因方向不一致被排除。
4.GSTM4 基因表达与偏头痛之间的 SMR 和 HEIDI 检测
为消除多效性和连锁不平衡影响，SMR和HEIDI测试确认GSTM4 cis-eQTL结果一致，通过HEIDI(p>0.05)和SMR(p<0.05)测试，位点和效应图如下图所示。
5.GSTM4 蛋白水平与偏头痛的 MR 和亚组分析
利用UKB-PPP的GSTM4顺式-pQTL数据，MR分析确认GSTM4与偏头痛显著关联，循环GSTM4增加与偏头痛风险降低相关（OR=0.91）。敏感性分析无异质性或多效性，反向MR未发现偏头痛影响GSTM4，Steiger滤波确保效应方向性。亚组分析显示GSTM4与MA、MO风险降低有关。
GSTM4基因在cis-eQTL和cis-pQTL MR分析中显示负效应，其表达增加与偏头痛风险降低相关。GSTM4激动剂或为降低风险新方法。共定位分析PPH4=0.86，排除连锁不平衡影响。
7.SMR 和 HEIDI 检测验证了 GSTM4 顺式-pQTL
GSTM4 cis-pQTL通过SMR(P<0.05)和HEIDI(p>0.05)测试，结合证据，GSTM4有望成为偏头痛治疗靶点。
8.MVMR 分析发现 GSTM4 与偏头痛独立相关
GSTM4与偏头痛的9个危险因素中的焦虑显著相关（p=0.002）。MVMR分析显示GSTM4与偏头痛独立相关（p=0.001），揭示其潜在治疗靶点价值。
9.GSTM4 在不同组织中的表达
10.LDSC分析
通过LDSC分析，GSTM4与偏头痛呈显著负遗传相关性（rg=-0.1977，p=0.0145）。限制遗传协方差截距为零后，相关性更显著（rg=-0.4228，p=0.0004），增强统计功效。
11.PheWAS
利用PheWAS Portal和PheWeb数据库进行表型组范围MR分析，未发现GSTM4与其他表型显著关联（P<5E-08）。这增强了研究结果的有效性，表明GSTM4治疗副作用风险低。
12.候选药物的预测
为评估GSTM4药物靶标潜力，通过Enrichr DSigDB数据库筛选药物，发现维生素E、水杨酸钠、肼屈嗪和Tesaglitazar与GSTM4相关，为其潜在药物。
文章小结
本研究通过多组学孟德尔随机化方法，整合GWAS、eQTL和pQTL数据分析，发现GSTM4基因与偏头痛风险显著负相关，表明其可能是偏头痛治疗的潜在药物靶点。研究创新性地应用多种统计方法，包括SMR、HEIDI和共定位分析，验证了GSTM4的因果效应，并通过PheWAS分析排除了显著副作用，为偏头痛治疗提供了新方向。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
