文章标题：Uncovering the molecular networks of ferroptosis inthe pathogenesis of type 2 diabetes and itscomplications: a multi-omics investigation
中文标题：揭示铁死亡在2型糖尿病发病机制及其并发症中的分子网络：一项多组学研究
发表期刊：Molecular Medicine
发表时间：2024年11月
影响因子：6.0/Q1
糖尿病是一种多因素疾病，铁死亡在糖尿病及其并发症中发挥重要作用。本研究试图通过多组学从多个角度揭示铁死亡在上述疾病中的作用。首先对2型糖尿病（T2D）及其并发症进行遗传相关分析（方法：连锁不平衡评分（LDSC）和高清晰度似然方法（HDL））。铁死亡相关基因（FRGs）表达的数据来自基因表达和蛋白丰度研究的荟萃分析。采用发现队列、复制队列和成像基因组学队列对T2D及其并发症进行孟德尔随机化分析和交叉验证。此外，对T2D进行了共定位分析，并对并发症进行了组织特异性单细胞RNA测序研究。T2D与并发症的遗传相关性结果高度一致且显著相关。在分析DKD（糖尿病肾病）、DCM（糖尿病性心肌病）和NAFLD（非酒精性脂肪肝）时，数据集对之间没有显著的相关性。在对T2D风险的综合分析中，排除了发现队列或复制队列中具有显著多效性的FRGs，最后，14个FRGs的表达水平在同一关联方向上一致且显著，共定位分析PP.H4 >.8。遗传预测的6个基因（CDKN1A、ENO3、FURIN、RARRES2、TYRO3和YTHDC2）的高水平表达与T2D风险呈正相关。8个基因（ARNTL、CAMKK2、CTSB、FADS2、KDM5A、MEG3、SREBF1和STAT3）的高水平表达与T2D风险呈负相关。这14个FRGs被纳入T2D的三个关键相关并发症的进一步分析。在DKD的二次分析中，三个FRGs得到了发现队列、复制队列和成像基因组学的完全支持。高表达水平的CDKN1A与DKD风险呈正相关。高表达水平的CAMKK2和KDM5A与DKD风险降低相关。在DCM的分析中，CTSB是唯一得到发现队列、复制队列和成像基因组学完全支持的基因。而高水平的CTSB与DCM风险呈正相关。对于NAFLD，遗传预测的较高水平的ARNTL和SREBF1与NAFLD风险降低相关，并且在三个队列中相互证实。肾小管也常发生铁死亡和其他形式的细胞死亡。Ctsb主要富集于心内膜细胞和成纤维细胞中，这是大多数细胞死亡和纤维化发生的地方。同时，巨噬细胞中的富集水平也高于其他细胞类型（图6C）。如图7C所示，对于NAFLD，ARNTL和SREBF1主要富集在肝细胞中。而由肝脂肪变性和脂质过氧化引起的铁死亡可导致单纯性NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 ![]()
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