文章标题：Uncovering immune cell-associated genes in breast cancer: based on summary data-based Mendelian randomized analysis and colocalization study
中文标题：揭示乳腺癌中的免疫细胞相关基因：基于基于汇总数据的孟德尔随机分析和共定位研究
发表期刊：Breast Cancer Res
发表时间：2024年11月
影响因子：6.1/Q1
研究背景
研究方法
研究结果
1.SMR 和 HEIDI 测试
在FDRSMR<0.05和PHEIDI>0.05阈值下，14种细胞类型中鉴定出116个与乳腺癌及其亚型相关的基因，主要集中在CD4nc、NKr、CD8et、CD8nc和CD4et细胞。与整体乳腺癌相关的前3个基因是L3MBTL3、MRPS18C和KCNN4。对于管腔A乳腺癌，前3个基因是KCNN4、TNNT3和SCAMP3。对于三阴性乳腺癌，前3个基因是MDM4、Bin和RPS18。与BRCA-TN乳腺癌相关的前3个基因是RPS18、CD8nc和MDM4。
2.共定位分析
共定位分析鉴定出39个基因与乳腺癌及其亚型共享因果变异（PP.H4>0.8）。具体来说，11种免疫细胞中有24个基因与整体乳腺癌相关，12种免疫细胞中有19个基因与管腔A乳腺癌相关，14种免疫细胞中有5个基因与三阴性乳腺癌相关，14种免疫细胞中有5个基因与BRCA-TN乳腺癌相关。
3.复制分析
使用FinnGen Consortium的GWAS数据和免疫细胞的eQTL数据，经SMR分析和HEIDI检测，从14个免疫细胞中筛选出73个基因。共定位分析发现13个基因与乳腺癌有潜在因果关系。进一步分析确认CNN2、FIBP和KCNN4基因表达与乳腺癌存在因果关系，其中KCNN4在两个GWAS数据库中均与乳腺癌存在潜在因果关系。
筛选GSE162228基因测序数据，鉴定2824个乳腺癌相关差异表达基因（DEG），包括1501个上调和1323个下调基因。KCNN4基因在肿瘤和正常组织间表达不同，与SMR分析一致（log2FC=-0.735，P=0.001）。乳腺癌样本中KCNN4相对表达水平显著低于正常样本（P<0.05），与GEO数据库结果一致。
在17个基因中，KCNN4、L3MBTL3、MDM4、TNFSF10和ZBTB38与整体乳腺癌及部分亚型相关。对这5个基因进行药物筛选，发现21种靶向KCNN4的药物，但无专门治疗乳腺癌的药物。利鲁唑可能预防乳腺癌，可诱导细胞凋亡或抑制癌细胞生长。其他基因的靶向药物尚未获批临床使用。
文章小结
本研究通过总结数据基础的孟德尔随机化（SMR）分析和共定位研究，揭示了与乳腺癌及其亚型相关的免疫细胞基因。研究利用14种免疫细胞的表达数量性状位点（eQTL）数据和乳腺癌的全基因组关联研究（GWAS）数据，鉴定出17个显著相关的基因。其中，KCNN4、L3MBTL3、MDM4、TNFSF10和ZBTB38基因与整体乳腺癌和部分亚型一致相关。进一步的药物筛选发现21种靶向KCNN4的药物，其中利鲁唑可能对乳腺癌有预防作用。这些发现为乳腺癌的治疗提供了新的潜在药物靶点。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
