文章标题：Comprehensive mendelian randomization analysis of plasma proteomics to identify new therapeutic targets for the treatment of coronary heart disease and myocardial infarction
中文标题：血浆蛋白质组学的全面孟德尔随机化分析，以确定治疗冠心病和心肌梗死的新治疗靶点
发表期刊：Journal of Translational Medicine
发表时间：2024年04月
影响因子：6.1/Q1
研究背景
研究方法
研究结果
1.蛋白质组范围的 MR 分析
研究发现13种血浆蛋白与冠心病（CHD）有显著因果关系，7种与心肌梗死（MI）相关。脂蛋白（a）和APOB等蛋白增加CHD风险，而IL6R和FES水平高则降低风险。所有MR方法一致证实结果可靠性。
2.贝叶斯共定位分析
贝叶斯共定位分析显示APOB、TGFB1、FES、FGF5、TAGLN2、PCSK9与冠心病（CHD）有强共定位，表明共同的因果遗传驱动因素。LPA和ABO与CHD可能由两个因果变异驱动。对于心肌梗死（MI），PCSK9、FES、TGFB1和FGF5也表现出强共定位。
3.SMR 分析
在SMR分析和HEIDI测试中，13种蛋白中有6种（TGFB1、FES、TAGLN2、PCSK9、COL6A3、PGF）与冠心病（CHD）相关，符合Psmr < 0.05和PHEIDI > 0.05标准。对于心肌梗死（MI），7种蛋白中有3种（PCSK9、FES、FGF5）通过了相同测试。
4.TWAS 分析
排除无eQTL基因后，提取5个CHD和4个MI相关基因的eQTL。TWAS显示PCSK9高表达与CHD和MI风险增加相关，FES高表达与风险降低相关。ABO和IL6R与CHD风险相关，VAMP5与MI风险相关，但方向相反。FES和PCSK9被归类为I级，其余为II级或III级。
5.潜在蛋白对 18 种心血管危险因素的因果关系
MR分析显示13种致病蛋白与心血管危险因素相关。脂质代谢蛋白LPA、APOB和PCSK9与动脉粥样硬化相关脂质指标升高有关。PCSK9降低与有益脂质增加相关，FES对血糖血压有保护作用，可能是预防CHD和MI的机制。
Phe-MR分析显示13种致病蛋白与1403种疾病相关，10种蛋白与82种疾病显著相关。除COL6A3外，12种因果蛋白与缺血性心脏病和MI显著关联，验证了MR结果。PCSK9水平升高与心血管疾病风险增加相关，而FES高水平则降低风险，强调靶向FES药物开发的重要性。
7.致病蛋白的富集分析和 PPI 网络的构建
在DO富集分析中，CHD和MI的致病蛋白在多种疾病中强烈富集，主要集中在胆固醇代谢途径。PI3K-Akt信号通路在CHD相关蛋白中显著富集。预测了98个CHD和107个MI相关靶点的药物，构建的PPI网络显示这些致病蛋白与现有药物靶点显著相互作用，表明它们可能是新药开发的有效靶点。
8.在单细胞水平验证致病蛋白
对scRNA数据进行质量控制后，将2,223份细胞样本分为7组，注释为单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞。与致病蛋白相关的基因在不同细胞类型中表达，FES、TGFB1和VAMP5在巨噬细胞中特异性表达，而FES、IL6R和SWAP70在树突状细胞中特异性表达。PCSK9的表达未被测定。
文章小结
本研究通过孟德尔随机化分析探讨了血浆蛋白与冠心病和心肌梗死的因果关系，识别出多个致病蛋白作为潜在治疗靶点。研究创新性地结合了Phe-MR和富集分析，揭示了这些蛋白在胆固醇代谢和PI3K-Akt信号通路中的重要性。此外，通过单细胞RNA测序分析，确定了特定细胞类型中致病蛋白的表达模式，为新药开发提供了有力依据。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
