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文章标题：Identifying novel risk genes in intracranial aneurysm by integrating human proteomes and genetics
中文标题：通过整合人类蛋白质组和遗传学来鉴定颅内动脉瘤中新的风险基因
发表期刊：Brain
发表时间：2024年08月
影响因子：10.6/Q1
研究背景
脑动脉瘤（IA）是一种严重的脑血管疾病，其发病机制复杂且危险因素众多。全球范围内的基因组关联研究（GWAS）已识别出多个与IA相关的基因位点，但这些位点如何发挥作用尚不明确。
研究方法
本研究采用综合分析流程，整合蛋白质组关联研究（PWAS）、转录组关联研究（TWAS）、门德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析，以识别可能通过改变大脑和血液中的表达和蛋白丰度来增加IA风险的新基因。此外，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和基因集富集分析（GSEA）进一步筛选和验证这些基因。
研究结果
1.发现和验证蛋白质组关联研究
在这项研究中，通过整合蛋白质组关联研究（PWAS）发现，大脑中五个基因的蛋白质丰度与颅内动脉瘤（IA）相关联，分别为CNNM2、GPRIN3、,UFL1、ISLR、ISLR2。这些基因主要在内皮细胞、成纤维细胞和血管平滑肌细胞中表达，表明它们在IA的发生中可能扮演重要角色。
2.对Willis环中基因的细胞富集分析
从GEO获取小鼠Willis环scRNA-seq数据，用AUCell包分析PWAS风险基因富集。结果显示五个基因在内皮和成纤维细胞中富集，UFL1广泛表达，CNNM2、ISLR、ISLR2、GPRIN3和UFL1分别在特定细胞类型中表达。
3.颅内动脉瘤潜在致病基因的基因集富集分析
从GEO获取四数据集，经质量控制后，用GSEA分析五个潜在IA致病基因功能。结果显示CNNM2、GPRIN3和UFL1在细胞应激响应、细胞周期等过程中富集，ISLR和ISLR2在膜转运中富集。PPI分析揭示DK5RAP3为核心，可能在IA发展中关键。
4.颅内动脉瘤风险基因的孟德尔随机化验证
通过孟德尔随机化分析，我们验证了与颅内动脉瘤（IA）相关的五个基因（CNNM2、GPRIN3、UFL1、ISLR和ISLR2）。这些基因的脑蛋白丰度变化与IA风险显著相关，为IA的遗传学研究提供了重要证据。
5.通过颅内动脉瘤的批量RNA测序数据检查潜在的致病基因
文章小结
本研究通过整合蛋白质组关联研究（PWAS）、转录组关联研究（TWAS）、门德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位分析，识别出CNNM2、GPRIN3和UFL1为颅内动脉瘤（IA）的新风险基因，并发现CNNM2与IA破裂相关。研究创新性地利用单细胞RNA测序和基因集富集分析，揭示了这些基因在特定细胞类型中的表达模式，为IA的病理机制和治疗靶点提供了新见解。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
