背景：
对于可切除的局部晚期食管腺癌，最佳的多模式治疗方法尚不清楚。一个重要的问题是围手术期化疗是否优于术前放化疗。
每年全球有超过 510,000 人被诊断为食管癌。这使得食管癌成为第九大常见癌症，每年导致超过 445,000 人死亡。食管和食管胃交界处腺癌的发病率在高收入国家呈上升趋势。 非转移性可切除腺癌的主要治愈方法是根治性食管切除术。然而，仅接受手术治疗的患者癌症复发很常见，5 年生存率很少超过 35%。
已有的两种多模式治疗方法——术前放化疗加手术和围手术期化疗加手术——已被证明可以改善可切除食管腺癌患者的生存结果。荷兰食管癌放化疗联合手术研究 (CROSS) 招募了食管腺癌或鳞状细胞癌患者，结果表明，术前每周进行卡铂和紫杉醇放化疗，加上 41.4 Gy 剂量的放疗，随后进行手术，与单纯手术相比，总生存率更高。 根据英国医学研究委员会 (MAGIC) 试验的结果以及法国国家癌症防治中心联合会和法语国家消化系统癌症联合会的一项试验的结果，围手术期化疗被确立为胃食管腺癌的标准治疗方法。 根据德国 FLOT4-AIO 试验的结果，该试验招募了食管、食管胃交界处和胃腺癌，氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）已被广泛认定为胃食管腺癌的首选围手术期化疗方案。
在胃癌和食管胃连接部腺癌术前治疗临床试验 (TOPGEAR) 中，对于胃或食管胃连接部腺癌患者，与 FLOT 或 MAGIC 试验中所用的改良化疗方案相比，使用 45 Gy 放疗剂量的术前放化疗同时进行氟尿嘧啶化疗并未改善生存率。 同样，Neo-AEGIS 试验将 CROSS 试验中使用的术前放化疗方案 (以下称为术前放化疗) 与 FLOT 或 MAGIC 试验中所用的改良化疗方案进行了比较，结果显示食管或食管胃连接部腺癌患者的临床生存率均衡。 因此，术前放化疗和 FLOT围术期化疗均 被推荐作为治疗非转移性可切除食管和食管胃连接部腺癌的标准治疗方法。
人们依然对术前放化疗方案感到担忧，尤其是对全身疾病控制不充分；以及 FLOT 方案的毒性作用和 R0 切除术（切除组织边缘没有肿瘤细胞）患者比例较低，在 FLOT4-AIO 试验的意向治疗分析中仅为 84%。在本次 ESOPEC 试验中，我们评估了对于可切除食管腺癌患者的总体生存率，FLOT 围术期化疗是否优于术前放化疗。
方法：
ESOPEC 试验是一项由研究者发起的、多中心、非盲法、随机对照的 3 期试验，在德国 25 个中心进行。在这项 3 期、多中心、随机试验中，我们按 1:1 的比例分配可切除食管腺癌患者接受 FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）围术期化疗加手术或术前放化疗（放疗时间为剂量 41.4 Gy 和卡铂和紫杉醇）加上手术。纳入标准包括临床分期为符合条件的患者：食管肿瘤患者或肿瘤中心位于食管胃交界处 5 cm 以内且延伸至食管的患者。入选标准包括原发性肿瘤，UICC 临床分期为 cT1 cN+、cT2–4a cN+ 或 cT2–4a cN0。
围术期FLOT 化疗包括术前 4 个 周期的2 周方案化疗和术后 4 个 周期的2 周方案化疗，从出院后 4 至 6 周开始。在每个周期中，第 1 天静脉注射氟尿嘧啶（剂量为每平方米体表面积 2600 毫克）、亚叶酸钙（剂量为每平方米 200 毫克）、奥沙利铂（剂量为每平方米 85 毫克）和多西他赛（剂量为每平方米 50 毫克）。患者未接受预防性粒细胞集落刺激因子。
术前放化疗按 CROSS 所述进行。卡铂剂量基于浓度-时间曲线下面积为 2 mg/ml/min，紫杉醇剂量为 50 mg/m2，每周静脉注射一次，第 1、8、15、22 和 29 天。外束放射治疗与化疗联合使用，总剂量为 41.4 Gy（23 次，每次 1.8 Gy/天），采用三维适形放射技术。
手术在前四轮 FLOT 治疗后 4 至 8 周或术前最后一次放化疗后 4 至 8 周进行。必须进行根治性局部下纵隔和腹部淋巴结清扫术。对于食管肿瘤和延伸到食管的食管胃交界处肿瘤，进行胸腹食管切除术。对于食管胃交界处肿瘤，进行胸腹技术或经腹远端食管切除术加胃切除术。对于肿瘤中心距离食管胃交界处 2 cm 以上且食管在鳞柱交界处（也称为 Z 线）上方大量浸润的肿瘤，通过经腹远端食管切除术加胃切除术进行手术治疗。记录切除范围和淋巴结清扫范围，以评估手术方案的遵守情况。参与中心均为根据德国癌症协会国家审计计划认证的肿瘤中心。
首次随访应在治疗开始后 6 个月进行。根据临床标准，在治疗后第一年内，首次随访后每 3 个月或 6 个月进行一次随访，之后每 6 个月进行一次随访，直至试验组最后一名患者结束治疗后 3 年。定期随访时将进行胸部和腹部计算机断层扫描。
研究终点 主要终点是总生存期，计算方法为从随机分组到因任何原因死亡的时间。对于试验结束时存活的患者，生存时间以最后已知的生存状态为准。次要终点包括无进展生存期、治疗失败部位、术后 UICC TNM 病理分期11,13、术前治疗后的病理肿瘤消退等级14、手术相关并发症和死亡，以及根据美国国家癌症研究所《不良事件常用术语标准》4.0 版分级并根据《医学术语集》27.0 版编码的不良事件。试验终点评估的详细信息见补充附录。
结果： 从2016年2月到2020年4月，我们将221名患者分配到FLOT组，将217名患者分配到术前放化疗组。
在FLOT组193 例患者在手术前接受了全部 4 个周期的计划化疗，118 例患者在手术后接受了全部 4 个周期的计划化疗。
在术前放化疗组中，147 例患者在手术前接受了全部 5 个周期的化疗，37 例患者接受了 4 个周期的化疗，12 例患者接受了 1 个、2 个或 3 个周期的化疗；193 例患者接受了全部计划的放射剂量 41.4 Gy（表 S2）。
FLOT 组有 193 例患者接受了手术，术前放化疗组有 181 例患者接受了手术（手术人群）。
中位随访时间为 55 个月，FLOT 组 3 年总生存率为 57.4%（95% 置信区间 [CI]，50.1 至 64.0），术前放化疗组为 50.7%（95% CI，43.5 至 57.5）。-放化疗组（死亡风险比，0.70；95% CI，0.53 0.92；P = 0.01）。
FLOT 组的 3 年无进展生存率为 51.6%（95% CI，44.3 至 58.4），术前放化疗组为 35.0%（95% CI，28.4 至 41.7）（疾病进展或死亡的风险比， 0.66；95% CI，0.51 至 0.85）。
疾病进展和复发
虽然 FLOT 组发生单独局部区域进展的患者多于术前放化疗组（17 名患者 vs. 9 名患者），但术前放化疗组发生单独远处转移的患者数量较多（45 名患者 vs. 71 名患者）。FLOT 组 26 名患者和术前放化疗组 27 名患者同时发生局部区域和远处肿瘤进展。
手术和病理终点
374 例患者接受了手术，其中 FLOT 组 192 例患者和术前放化疗组 179 例患者接受了肿瘤切除。FLOT 组 193 例患者中有 182 例（94.3%）接受了 R0 切除，术前放化疗组 181 例患者中有 172 例（95.0%）接受了 R0 切除（表 2）。各治疗组中大多数患者接受了经胸食管切除术和重建术。除 1 例患者外，其余患者均接受了区域淋巴结清扫术。
两组患者术后病理淋巴结分期结果相似，FLOT 组 192 例患者中有 97 例（50.5%）病理分期为 ypN0（切除的淋巴结中无残留侵袭性癌症），术前放化疗组 179 例患者中有 98 例（54.7%）病理分期为 ypN0。
FLOT 组 192 例患者中有 32 例（16.7%）术后病理完全缓解，而术前放化疗组 179 例患者中有 18 例（10.1%）术后病理完全缓解。
安全性 安全性人群包括 FLOT 组 207 例患者和术前放化疗组 196 例患者。FLOT 组 98 例患者（47.3%）和术前放化疗组 82 例患者（41.8%）出现了严重不良事件。在至少一个试验组中发生率达到或超过 5% 的唯一严重不良事件是肺炎，FLOT 组 5.3% 的患者和术前放化疗组 8.7% 的患者发生了肺炎。FLOT 组 120 例患者（58.0%）和术前放化疗组 98 例患者（50.0%）出现了 3 级或更高级别的严重不良事件。至少有一个试验组中发生率≥ 5% 的 3 级或以上不良事件包括：FLOT 组中的中性粒细胞减少症（19.8% 的患者）、腹泻（6.8%）、白细胞减少症（6.3%）和肺炎（5.8%）；以及术前放化疗组中的白细胞减少症（9.7%）和肺炎（9.2%）。
各治疗组的术后并发症发生率相似。术后 90 天死亡率的 Kaplan-Meier 估计值在 FLOT 组为 3.1%（193 名患者中的 6 名），在术前放化疗组为 5.6%（181 名患者中的 10 名）。
讨论：
我们的试验旨在评估在可切除食管腺癌患者的总体生存率方面，FLOT 围手术期化疗是否优于 CROSS 中使用的术前放化疗。本试验显示，与术前放化疗相比，FLOT 的总生存率更高，中位总生存期分别为 66 个月和 37 个月。术前放化疗方案包括低剂量全身化疗。正如其他试验所显示的那样，远处进展是可切除食管腺癌患者生存的主要决定因素。
目前正在进行几项围手术期化疗的国际试验。其中一项试验——MATTERHORN 试验——包括来自亚洲、欧洲、北美和南美的患者。 在 MATTERHORN 试验的德国亚组（12.9%）、FLOT4-AIO 试验（15.6%）和当前试验（16.7%）中，接受安慰剂加 FLOT 治疗的患者中，病理完全缓解的比例相似。
我们试验中使用的放化疗方案不应再被视为可切除食管腺癌患者的最佳治疗方法。CheckMate 577 试验表明，在之前接受过术前放化疗和手术且切除标本未显示病理完全缓解的患者中，与安慰剂相比，1 年的辅助 nivolumab 免疫治疗可改善无病生存期。 然而，CheckMate 577 试验还表明，与安慰剂相比，食管腺癌患者接受 nivolumab 治疗后疾病复发或死亡风险的降低低于鳞状细胞癌患者。此外，CheckMate 577 试验的总生存期数据尚未公布。因此，目前尚不清楚辅助 nivolumab 对食管腺癌患者的总生存期益处。
本试验术前放化疗组病理完全缓解患者比例（ypT0 ypN0 占 10.1%）低于 CROSS 试验（ypT0 ypN0 占 23.1%）和 NeoRes II 试验（ypT0 ypN0 或 ypT0 ypN+ 占 20.6%）报告的比例，与 Neo-AEGIS 试验（ypT0 ypN0 占 12.0%）报告的比例相似。 尽管跨试验比较存在局限性，但我们试验中的肿瘤分期和范围似乎比 CROSS 和 NeoRes II 试验中更晚期。与我们的试验不同，CROSS 排除了临床肿瘤分期为 cT4 的患者（我们试验中 6.6% 的患者临床肿瘤分期为 cT4），并排除了肿瘤长度大于 8 cm 和肿瘤宽度大于 5 cm 的患者。NeoRes II 试验中临床肿瘤分期为 cT1 或 cT2 的肿瘤比例 (25.3%) 高于 CROSS (9.8%) 和我们的试验 (18.3%)。 此外，我们的试验中临床淋巴结分期为 cN+ 的患者比例 (79.7%) 高于 CROSS (64.5%) 和 NeoRes II 试验 (57.0%)。应谨慎解读这些比较，因为病理完全缓解的分析取决于难以在试验间标准化的因素。
目前的试验表明，在可切除食管腺癌患者中，FLOT 的总生存率优于术前放化疗，包括临床淋巴结分期为 cN+ 的患者和临床肿瘤分期为 cT3 或 cT4 的患者，这部分患者占试验人群的大多数。对于因患者同时有其它合并症而无法接受 FLOT 治疗的患者或出现 FLOT 相关不良事件的患者，降级至双药化疗或改用术前放化疗是否是首选方法，这仍然是我们的试验无法回答的问题。
结论： 与术前放化疗相比，FLOT 围手术期化疗可提高可切除食管腺癌患者的生存率。
