食管癌是一种高度致命的疾病，是癌症相关死亡的第七大原因。2022年，全球食管癌新发病例为51.1万例，食管癌死亡人数为44.5万人。食管癌由同一器官中产生的两种不同癌症组成，具有不同的致病因素和不同的基因组特征。虽然食管鳞状细胞癌在世界范围内更为普遍（占食管癌新发病例的 85%），但食管和食管胃交界处的腺癌（以下简称食管腺癌）在发达国家占主导地位，占美国和北欧的食管癌新发病例的 75%。大多数食管腺癌患者年龄较大（中位年龄为 68 岁），但与其他胃肠道癌症一样，自 20 世纪 90 年代中期以来，50 岁以下人群的发病率稳步上升。
尽管食管腺癌是西方国家主要的食管癌，但在这些地区并不常见。因此，早期检测策略并未得到广泛使用，尽管如果开发出非侵入性方法，例如用于检测血液生物标志物（例如，结肠癌中的循环肿瘤DNA [ctDNA]）的方法，这种情况可能会改变。因此，诊断通常发生在症状出现后，此时大多数患者已处于晚期癌症。大约 30% 的新诊断食管腺癌患者患有非转移性但通常是局部晚期疾病，手术切除仍然是该组潜在治愈的主要手段。尽管手术相关并发症和死亡的风险有所降低，但仅接受手术治疗的患者的 5 年总生存率约为 35%。
由于仅单纯接受切除手术后的许多患者发生复发（主要是转移至其他器官位），因此已经研究了包括手术在内的两种多模式策略：1.围手术期的全身化疗;2.术前放疗，并以低剂量的强度和同时进行化学疗法，以最大程度地减少局部治疗失败的风险，并增加R0切除术患者的百分比（切除边缘没有癌症的病理证据）。两种策略都被接受为标准治疗选择，主要是基于对食道癌的化放疗法的数据，然后进行手术研究（Cross）和医学研究委员会辅助胃输液化疗（Magic）试验。术前化放疗目前被列为国家综合癌症网络指南中NCCN的首选方法。随着更有效的全身化疗方案的发展，对放射疗法的使用（具有自身的毒性作用）受到质疑。
在本期杂志中， Hoeppner等人报告了ESOPEC试验的结果，该结果评估了围手术疗法的功效和安全性，与术前化学放疗相比，局部晚期但可切除的食管腺癌患者。研究人员将FLOT（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，奥沙利铂和多西他赛）作为围手术期化疗，在手术前进行了四个周期，并在手术后给出了四个周期。术前化放疗基于CROSS研究中使用的方案，由放射疗法组成，该放射疗法以三维形式的共形辐射技术的使用，总剂量为41.4 Gy，并同时通过卡铂加紫杉醇进行同时处理。该试验旨在评估相比关于整体生存的主要终点的围术期化学疗法的优势（不仅是非劣势）。共有438名患者；分配了221人接收FLOT，并分配了217人接受术前化放疗。
主要终点的评估显示 围术期FLOT化疗 明显优于术前放化疗。随访3 年时，FLOT 组的总生存率为 57.4%，术前放化疗组的总生存率为 50.7%（死亡风险比为 0.70；P=0.01）；中位总生存期分别为 66 个月和 37 个月。此外，FLOT 组的 3 年无进展生存率高于术前放化疗组（51.6% vs. 35.0%）。仅局部区域复发，尽管在 FLOT 组中发生的患者较多，但并不常见（17 例对 9 例患者）；术前放化疗组中发生远处复发的患者数量明显增多。试验组中进行 R0 切除的患者比例几乎相同（约 95%）。术后病理完全缓解（切除的原发肿瘤和淋巴结中无残留浸润癌）的患者比例，FLOT 组 (16.7%) 高于术前放化疗组 (10.1%)。FLOT 是比术前放化疗方案更强化的治疗方案。然而，两个试验组的术后并发症发生率相似，FLOT 组术后 90 天的死亡率为 3.1%，术前放化疗组为 5.6%。
Hoeppner等的研究值得祝贺。对于食管腺癌且没有限制 FLOT 使用的严重合并症的患者，围手术期化疗而不是放化疗是合适的首选。最近针对另一种胃肠道癌症（直肠中上部局部晚期可切除癌症）评估了关于使用放射治疗作为术前治疗一部分的同一问题。PROSPECT 试验（单独化疗或化疗加放射治疗治疗接受手术的局部晚期直肠癌患者）表明，就无病生存而言，术前单独化疗并不逊色于放化疗。对于食管腺癌，放化疗在 FLOT 相关毒性作用风险超过潜在益处的患者亚组中仍然发挥着作用。
关于FLOT的几个问题仍然存在。例如，手术前开始进行FLOT的患者中，只有68.6％接受了手术后的任何FLOT，而FLOT组的患者中只有53.4％的患者接受了手术后的所有四个周期。是否应该在手术前进行所有系统治疗，就像直肠癌一样？PET-CT（在ESOPEC试验中不需要做）可用于评估四个化学疗法周期后的代谢反应，并指导决定继续进行化学疗法或进行手术的决定。可以评估血浆ctDNA水平，以确定对治疗的反应和最小残留疾病的反应，并指导有关术后治疗的决策。除了这种战术上的护理变化之外，食管腺癌患者的治愈率的重大改善可能会来自更有效的全身疗法。
Hoeppner等人的试验是从2016年2月到2020年4月，招募的患者。自那时以来，已经确定了食管腺癌的基因组和分子亚组。正如其他一些癌症所观察到的那样，根据分子亚型调整围手术治疗的策略可能比所有患者使用同一方案更有效。治疗靶标包括扩增的人表皮生长因子受体2（也称为ERBB2），在大约20％的食管腺癌患者中发现。尽管较早的试验表明，术前化学放疗加曲妥珠单抗没有比单独的术前化学放放疗法在可切除的食管腺癌和人类表皮生长因子受体2（HER2）过表达的患者中单独的术前化学放放疗法更好的无病生存期。腺癌和HER2扩增。9个微卫星肿瘤可在大约3至5％的食管腺癌患者中存在，可以通过或没有化学疗法的围手术期免疫检查点抑制剂来治疗。最近，针对克劳丁（Claudin）18.2的代理商已获得食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）的批准，用于治疗不可切除的胃和食管胃交界器癌。
CheckMate 577 试验表明，使用纳武单抗（一种程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂）治疗的术后非pCR的食管鳞癌和腺癌患者的无病生存期比安慰剂更长。Hoeppner等人试验中FLOT组中83%的患者术后有残留病理病变。使用免疫检查点抑制剂作为食管腺癌围手术期治疗的一部分正在积极研究中，尽管迄今为止的结果尚无定论。如果该策略要有效，就需要仔细评估分子靶标。例如，在 PD-L1（这些药物的目标）水平非常低的晚期胃或食管腺癌患者中使用免疫检查点抑制剂，定义为CPS综合阳性评分小于 1（在1 到 100 的量表（分数越高表示 PD-L1 表达越高）正在接受重新评估，因为免疫检查点抑制剂联合化疗对此类患者的结果并不比单独化疗更好。在 CheckMate 577 试验中，基线CPS综合阳性评分低于 5 的患者（未报告评分 <1 的患者数量）与安慰剂相比，术后纳武单抗的无病生存获益较小。
ESOPEC 试验的结果表明，与新辅助化放疗相比，围术期FLOT（目前最有效的全身化疗）可提高食管腺癌患者的总体生存率。使用更有效的围手术期全身治疗，包括针对肿瘤特征定制的药物，可能会进一步提高食管腺癌患者的生存率。
1.23 新英格兰医学杂志：食管癌围手术期化疗 VS 术前放化疗
