1中国科学院杭州医学研究所浙江省肿瘤医院胸部放射肿瘤科, 杭州 310022
2泉州广前医院放疗科, 福建 泉州 362321
3浙江省肿瘤医院台州院区（台州肿瘤医院），浙江台州317502
4中国科学院杭州医学研究所浙江省肿瘤医院胸外科, 杭州 310022
5温岭医学大数据与人工智能研究院, 浙江 台州 317502
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通讯作者.
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做出了同等的贡献。
在新辅助治疗领域，化疗+免疫治疗已显示出与新辅助放化疗或单独化疗所达到的病理完全缓解 (pCR) 率相当的。尽管取得了这些进展，但仍有一部分可能适合手术的患者在新辅助化疗+免疫治疗（CIT）后进行手术干预时遇到了重大挑战。事实上，前瞻性临床试验结果显示，大约20%的患者在新辅助CIT后没有接受手术切除。例如，在 TD-NICE 研究中，45 名患者中只有 36 名（80.0%）患者在替雷利珠单抗联合化疗后接受了手术。在真实世界中，不接受手术的患者比例可能更高。目前大多数研究都集中在新辅助免疫治疗后成功接受手术的患者，而那些没有接受手术的患者却很少受到关注。这强调了继续研究替代治疗策略和这一独特患者群体预后的必要性。
考虑到这些因素，我们的研究旨在评估接受新辅助化疗+免疫治疗（CIT）后被认为无法切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者。我们的目标是为这些人确定最有效的治疗策略，特别关注评估替代治疗方法的安全性和有效性。
方法
患者
连续纳入经病理证实为临床分期T1-3N+M0或T3-4aNanyM0（根据AJCC第8版）的食管鳞状细胞癌（ESCC）且东部肿瘤合作组表现状态（ECOG PS）为0-1的患者2020年1月至2022年6月在浙江省肿瘤医院进行的一项回顾性研究。最初，所有患者都接受了PD-1治疗抑制剂（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗或替雷利珠单抗）联合化疗（白蛋白紫杉醇，第 1 天 260 mg/m 2，卡铂 AUC = 5，第 1 天）每 3 周给药一次，持续 2-4 个周期。该研究的纳入标准为接受新辅助免疫治疗联合化疗后因各种原因仍不适合手术的患者。
对于这些患者，使用体积调制弧疗法 (VMAT) 或强度调制放射疗法 (IMRT) 以 50.4 Gy/28F 或50 Gy/25F 的剂量进行替代性根治性放疗，与化疗同时或单独进行。同期化疗方案包括每周 TC（第 1 天紫杉醇 50 mg/m 2 ，第 1 天卡铂 AUC = 2）或 S1（第 1-14 天和第 29-42 天每天两次 60 mg）。全面记录和分析了生存结果和治疗相关的毒性。
结果
患者特征
在胸外科接受治疗的 558 名患者中，有 56 名符合本研究的纳入标准。其中，31名患者对新辅助化学免疫治疗（CIT）没有反应：6名患者出现疾病进展（PD），25名患者出现疾病稳定（SD）。此外，入组的还有25名患者虽然获得部分缓解（PR），但由于体能状态不佳或拒绝接受手术而没有接受手术。最初，7名患者患有糖尿病，9名患有高血压，4名患有间质性肺炎。11名患者在初始治疗阶段NRS2002评分≥3，18名患者nCIT后NRS2002评分≥3。
该队列的中位年龄为 66 岁（四分位距 [IQR] 56-72），其中 55 人 (98.2%) 为男性。关于疾病分期，12名患者（19.6%）在治疗前被归类为II期，44名患者（80.4%）在治疗前被归类为III期。新辅助CIT后，4名患者出现原发灶进展（T4），2名患者出现淋巴结进展。所有患者中，25例（44.6%）接受单纯放疗，31例（55.4%）在新辅助化疗免疫治疗后接受放化疗（参见表1）。放化疗或放疗后，4 名患者重新评估为 PR，并建议进行手术。但由于身体状况不佳或拒绝手术，这些患者均未接受手术。相反，我们建议对这些患者采取密切监测和定期随访的策略。
生存
如图 2所示，中位随访时间为 20.4 个月（四分位距 [IQR] 8.7-27 个月）。该队列的中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为 17.9 个月（95% 置信区间 [CI] 11.0–21.9 个月）和 20.5 个月（95% CI 11.8–27.9 个月）。
亚组分析显示，对 CIT 表现出部分缓解 (PR) 的患者的中位 PFS 为 20.3 个月 (95% CI 11.83-NA)，而疾病稳定 (SD) 或进展的患者的中位 PFS 为 12.8 个月 (95% CI 8.67–21.4)疾病 (PD)，风险比 (HR) 为 0.62（95% CI 0.33–1.17，P = 0.14）。PR 至 CIT 患者的中位 OS 为 26.3 个月 (95% CI 15.33–NA)，而 SD 或 PD 患者为 17 个月 (95% CI 8.77–26.4)，HR 为 0.54 (95% CI: 0.27– 1.06，P=0.07）（如图 3A、B所示）。
与接受放化疗的患者相比，接受单独放疗的患者的中位 PFS 分别为 12.8 个月 (95% CI 8.83–25.9) 和 20.3 个月 (95% CI 11.03–NA)，HR 为 0.74 (95% CI 0.73) –2.5，P = 0.34）。同样，单独放疗的中位 OS 为 15 个月 (95% CI 8.83–NA)，而放化疗的中位 OS 为 25 个月 (95% CI 15.33–NA)，HR 为 0.73 (95% CI 0.72–2.6， P=0.33）（如图3C、D所示 ）。
毒性作用
新辅助CIT期间，主要不良事件（AE）为1-2级，此外，两名患者出现3级心脏损伤，一名患者出现3级免疫相关小肠结肠炎。
在放化疗或放疗过程中，常见的不良事件包括贫血（98.2%）、白细胞减少（83.9%）和血小板减少（53.6%）。此外，≥ 3 级放射性肺炎和食管炎的病例分别占 12.5% 和 32.1%。值得注意的是，食管瘘等并发症导致6名患者（10.7%）死亡，2名患者（3.6%）死于5级肺炎（表2）。因此，在后续的治疗方案中需要提高警惕，以减轻此类风险。
新辅助化疗和免疫治疗期间的不良事件。
根治性放化疗期间的不良事件。
总之，我们的研究首次展示了在新辅助 CIT 后接受放疗的食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者的生存结果和治疗相关的不良反应，之前没有相关报告。
总体而言，对于新辅助 CIT 后未接受手术的局部晚期 ESCC 患者，根治性放疗成为一种可行的治疗选择。然而，对 CIT 反应不佳的患者放疗疗效也有限，需要仔细监测治疗相关的毒性，特别是食管瘘。有必要进行前瞻性、理想的随机临床试验来确定此类患者最有效的治疗方式并验证我们的研究结果。
新辅助化免失败的局晚期食管鳞癌的治疗:一项真实世界前瞻性研究
