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射血分数保留型心力衰竭（心衰）是一种异质性综合征，其诊断标准为有心衰症状和体征、左心室射血分数≥50%，并且静息或运动时有心脏结构异常。目前尚无可降低射血分数保留型心衰死亡率治疗药物，因此其治疗目标是减轻患者症状和体征，改善生活质量，降低住院风险。临床指南推荐治疗药物包括利尿剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和MRA等。2025年1月9日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在“临床实践”栏目发表《射血分数保留型心力衰竭》，讨论其诊断、药物治疗和器械治疗。我们在此发布本文全文翻译，阅读英文原文，请点击文末“阅读原文”。一名有2型糖尿病、顽固性高血压、肥胖和慢性阻塞性肺病（COPD）病史的75岁女性因重度外周水肿和轻微用力时出现劳力性呼吸困难被收入院。经过评估，排除了急性冠脉综合征，她被诊断为心力衰竭。N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平为每1529 pg/mL。超声心动图显示左心室大小在正常范围内，左心室肥大，左心室射血分数为52%，心房扩张，右心室大小和功能在正常范围内，肺动脉收缩压为65 mm Hg（正常值，<35）。你将如何进一步评估和治疗该患者？心力衰竭在生理学上被定义为心脏在充盈压力充足的情况下仍无法向代谢组织提供充足氧气。它不是一种单一的病理诊断，而是由心源性症状和体征组成的临床综合征。大多数定义要求有主要症状（如呼吸困难、踝关节肿胀和疲劳），同时可能伴有体征（颈静脉扩张、肺罗音和外周水肿）和心功能不全。这些定义与是否有收缩功能不全无关，传统上，收缩功能不全是基于左心室射血分数（LVEF）。我们现代根据左心室功能对慢性心力衰竭进行表型分类时，依据的分界点是LVEF高于或低于50%。但是，射血分数保留型心力衰竭的射血分数分界点已发生变化，目前的命名方法将射血分数降低型心力衰竭定义为LVEF≤40%的心力衰竭，将射血分数保留型心力衰竭定义为LVEF≥50%的心力衰竭，将射血分数轻度降低型心力衰竭定义为LVEF为41%~49%的心力衰竭。根据现代定义，在所有心力衰竭住院的成人患者中，射血分数保留型心力衰竭患病率高达50%。这一患病率从20世纪80年代末的38%上升到21世纪初的54%。该疾病在成人中的发病率为每年每1000人中有7~18人患病。由于全球人口老龄化以及肥胖等合并症的患病率增加，预计射血分数保留型心力衰竭的发病率将上升。射血分数保留型心力衰竭具有异质性，由多种病理生理机制引起，包括心脏衰老和心脏代谢紊乱（图1）。该疾病的患者通常是老年女性。此外，与射血分数降低型心力衰竭患者相比，在射血分数保留型心力衰竭患者中，肥胖、2型糖尿病、高血压、心房颤动、慢性肾病和其他非心血管疾病的患病率更高。上述多种合并症会对结局产生很大影响。与射血分数保留型心力衰竭相关的死亡率从住院后1年时的15%到5~10年时的75%不等。![]()
图1. 诊断射血分数保留型心力衰竭的实用方法
CO表示心输出量，E:e′表示E波速度与e′速度之比（通过超声心动图评估），NT-proBNP表示N末端B型钠尿肽前体。如果同时考虑临床试验和社区研究，针对年龄、性别和心力衰竭原因进行校正后，射血分数保留型心力衰竭患者的全因死亡风险均低于射血分数降低型心力衰竭患者（风险比，0.68；95%置信区间[CI]，0.64~0.71）。每年，约有6%~10%的射血分数保留型心力衰竭患者因失代偿性心力衰竭住院治疗。直到最近，心脏淀粉样变性（在射血分数保留型心力衰竭患者中的平均患病率为6.3%，在90岁以上患者中的患病率高达21%）和肥厚型心肌病等与较差预后相关的特定病因仍被认为是射血分数保留型心力衰竭疾病谱的一部分。确诊这些疾病非常重要，因为现在已经有了靶向疗法。诊断射血分数保留型心力衰竭很困难，因为多种互相重叠的疾病与之有相似表现，而且有数种表型亚型导致了该疾病的病理生理特点（图1）。患者通常因呼吸困难和充血症状就诊。对于这些患者，实用诊断方法要求通过超声心动图估计LVEF≥50%（不包括LVEF已恢复的患者），并有左心室舒张功能不全或左心室充盈压升高的客观证据。在这些患者中，排除呼吸系统疾病、肥厚型心肌病以及贮积症和浸润性疾病（如法布里病或心脏淀粉样变性）等有相似表现的疾病至关重要。心脏结构或功能异常是诊断和排除临床表现的非心血管原因的基础（图1）。怀疑心力衰竭，测定钠尿肽水平非常有帮助。在疑似心力衰竭患者中，NT-proBNP水平≥125 pg/mL可诊断心力衰竭，灵敏度为0.98，特异性为0.35；排除这一诊断的阴性预测值很高（0.97）。但是，需要注意的是，钠尿肽水平在肾功能受损或心房颤动等特定情况下可能会出现假性升高，或者出现不适当的偏低，尤其是在肥胖的情况下。肥胖、胰岛素抵抗、心脏代谢紊乱、缺乏运动和呼吸系统疾病等非心血管合并症也会对射血分数保留型心力衰竭诊断造成混淆，因为这些疾病会导致劳力性呼吸困难。目前已经有诊断评分系统，但缺乏稳健的诊断验证。使用这些评分时，约有30%患者的诊断结果仍然存疑。对于这些患者，静息状态或运动时的有创左心室血流动力学评估或舒张期压力测试（diastolic stress testing）（或两者皆有）均可确诊。此外，心脏磁共振成像可能有助于排除其他与射血分数保留型心力衰竭有相似表现的疾病，如肥厚型心肌病或心脏淀粉样变性。治疗射血分数保留型心力衰竭患者的主要目标是减轻心力衰竭症状和体征，改善生活质量，降低住院风险。迄今为止，还没有任何治疗方法能显著降低死亡率。直到最近，治疗在很大程度上都是支持性的，对可能缓解疾病的药物开展的几项临床试验也没有显示出获益证据（图2）。对该疾病开展的大多数临床试验均招募LVEF>40%或45%的患者，因此当使用50%这一射血分数阈值时，很难推断出关于射血分数保留型心力衰竭的具体结论。![]()
图2. 射血分数保留型心力衰竭推荐药物治疗试验显示的疗效
所示为在八项临床试验的结果中，对于接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2-i）、肾素-血管紧张素系统抑制剂（RAS-i）或盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗的射血分数保留型心力衰竭患者，主要复合终点（心血管原因死亡、心力衰竭住院或心力衰竭恶化[图A]，以及全因死亡、心血管原因死亡、心力衰竭住院或紧急就诊（图B至图D））的风险比或危险比。
这些试验及其研究的治疗方法包括：DELIVER（达格列净）、EMPEROR-Preserved（恩格列净）、SOLOIST-WHF（sotagliflozin，用于射血分数降低型心力衰竭患者和射血分数保留型心力衰竭患者）、PARAGON（沙库巴曲和缬沙坦）、CHARM（坎地沙坦）、TOPCAT和TOPCAT-Americas（螺内酯）以及FINEARTS-HF（非奈利酮）。除PARAGON试验中的心力衰竭住院或紧急就诊给出的是危险比外，所有试验给出的都是风险比（图D）。I条表示95%置信区间。射血分数保留型心力衰竭患者治疗策略的基础是治疗基础病因以及伴随的心血管和非心血管合并症（如高血压、心房颤动、糖尿病、呼吸系统疾病、缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和肥胖）。抑制射血分数保留型心力衰竭患者的肾素-血管紧张素系统（RAS）一直是许多治疗试验的重点（图2）。CHARM（坎地沙坦治疗心力衰竭——死亡率和致病率降低情况评估）-Preserved试验显示，在中位随访36个月期间，对于主要复合终点（心血管原因死亡或心力衰竭住院），使用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）坎地沙坦并无显著益处（风险比，0.89；95% CI，0.77~1.03）；然而，ARB治疗与安慰剂相比，心力衰竭住院的发生率较低（15% vs. 18%；P=0.02）。使用厄贝沙坦的I-PRESERVE（厄贝沙坦治疗射血分数保留型心力衰竭）试验显示出与CHARM-Preserved试验相似的结果，这提示ARB除了在治疗高血压方面的已知益处外，对射血分数保留型心力衰竭患者并无益处（复合终点的风险比，0.95；95% CI，0.86~1.05）。同样，在使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂培哚普利的PEP-CHF（培哚普利治疗老年慢性心力衰竭）试验中，在中位2.1年随访时，接受培哚普利治疗患者和接受安慰剂治疗患者的心力衰竭死亡或住院（主要复合终点）的发生率相似（风险比，0.92；95% CI，0.70~1.21）。然而，培哚普利与1年时较低的心力衰竭住院风险相关（风险比，0.63；95% CI，0.41~0.97）。尽管RAS抑制剂在专门针对射血分数保留型心力衰竭的试验中没有显示出显著益处，但这些药物适用于治疗心力衰竭的基础原因和合并症，如高血压。PARAGON-HF（在射血分数保留型HF患者中，ARNI[血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂]与ARB总体结局的前瞻性比较）试验在4822例LVEF>45%的心力衰竭患者中评估了沙库比妥-缬沙坦。试验结果表明，主要终点（心血管原因死亡或心力衰竭住院的）发生率并没有显著降低（率比，0.87；95% CI，0.75~1.01；P=0.06）。但是，女性（率比，0.73；95% CI，0.59~0.90）和LVEF<中位值57%的患者（率比，0.78；95%
CI，0.64~0.95）可能有获益信号。PARAGLIDE-HF（失代偿性HFpEF稳定后给予ARNI与ARB的前瞻性比较）试验纳入466例LVEF>40%的心力衰竭恶化后病情得到稳定的患者，结果显示，沙库巴曲-缬沙坦与单独使用缬沙坦相比，降低了主要结局神经激素激活的发生率（基线与第8周之间NT-proBNP水平降低幅度增加15%；几何平均比值，0.85；95%
CI，0.73~0.10），并且在LVEF<60%的患者中效应更明显。然而，上述降低是以有症状低血压发生率增加为代价（比值比，1.73；95% CI，1.09~2.76）。同样，纳入2572例LVEF>40%的心力衰竭患者的PARALLAX（ARNI与合并症相关常规疗法对生活质量和运动能力所产生影响的前瞻性比较）试验显示，沙库巴曲-缬沙坦与常规药物疗法（即依那普利或缬沙坦）或安慰剂（几何平均比值，0.84；95% CI，0.80~0.88）相比，第一个主要终点（12周时NT-proBNP水平的变化）降低幅度更大。但是，另一个主要终点（从基线到第24周，6分钟步行距离的改善）没有变化。根据LVEF低于正常范围的患者亚组的结果，这些试验数据支持美国食品药品管理局关于沙库巴曲-缬沙坦潜在用途的观点。使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗射血分数保留型心力衰竭的证据主要来自三项试验。Aldo-DHF（舒张性心力衰竭的醛固酮受体阻断疗法）是一项纳入422例患者的2期试验，目的是研究日剂量25 mg螺内酯对舒张和功能特征的影响。结果显示，左心室质量和钠尿肽水平有所下降，舒张功能有所改善，但心力衰竭症状和体征以及生活质量没有变化。在规模更大的3期TOPCAT（醛固酮拮抗剂治疗心功能保留的心力衰竭）试验中，LVEF>45%的射血分数保留型心力衰竭患者被随机分配接受螺内酯或安慰剂治疗。试验结果显示主要结局（心血管原因死亡、复苏成功的心脏停搏或心力衰竭住院）并未减少。然而，最近的FINEARTS-HF（评估心力衰竭患者治疗中非奈利酮疗效和安全性是否优于安慰剂试验）显示，对于LVEF≥40%的患者，增至最大日剂量40 mg的非奈利酮降低了主要复合终点（心血管原因死亡和全部心力衰竭事件）发生率，因此支持在射血分数保留型心力衰竭患者中使用非奈利酮。根据观察数据，高达80%的射血分数保留型心力衰竭患者因其他临床适应证而接受β受体阻滞剂治疗。然而，在对接受奈必洛尔或卡维地洛治疗的患者进行的试验中，心力衰竭死亡或住院并未减少，生活质量也未改善。直到最近，尽管缺乏随机临床试验，但利尿剂一直是射血分数保留型心力衰竭的唯一药物疗法。对于该疾病患者，建议使用利尿剂，以减轻充血、症状和降低心力衰竭住院风险。约90%的急性心力衰竭患者使用袢利尿剂。指南建议使用可能的最低剂量利尿剂，并可能的话在达到正常血容量后停药。对于合并高血压的患者，也可以选择噻嗪类利尿剂。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类最初被研究用于治疗2型糖尿病的药物，随后被证明可有效减少心力衰竭患者的不良事件。此类药物用于射血分数保留型心力衰竭患者的证据来自两项大型试验EMPEROR-Preserved（恩格列净用于慢性射血分数保留型心力衰竭患者的结局试验）和DELIVER（在射血分数保留型心力衰竭患者中评估达格列净对其生存的改善作用）。在这些试验中，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂可减少主要结局（心血管原因死亡或心力衰竭住院）：EMPEROR-Preserved试验中为每日10 mg剂量恩格列净（风险比，0.79；95% CI，0.69~0.90；P<0.001），DELIVER试验中为每日10 mg剂量达格列净（风险比，0.82；95% CI，0.73~0.92；P<0.001）。治疗效应未因性别或射血分数不同而存在异质性。随后对这两项试验进行的荟萃分析证实了上述结果，并显示心血管原因死亡或心力衰竭住院减少（风险比，0.80；95% CI，0.73~0.87；P<0.001）。然而，主要终点发生率降低是由于心力衰竭住院减少（风险比，0.74；95% CI，0.67~0.83；P<0.001），而心血管原因死亡的减少情况并不显著（风险比，0.88；95% CI，0.77~1.00；P=0.052）。现行指南建议射血分数保留型心力衰竭患者使用SGLT2抑制剂，其依据是试验中使用的复合主要终点，但强调所观察到的效应主要是由于心力衰竭住院减少。射血分数保留型心力衰竭常与心脏代谢紊乱，以及高发的糖尿病和肥胖相关，这两种疾病都可能降低运动能力。因此，改善心脏代谢状况、减轻体重和减轻炎症也可能是治疗目标。最近一项名为STEP-HFpEF（每周一次2.4 mg司美格鲁肽对肥胖相关射血分数保留型心力衰竭患者功能和症状的影响）的试验表明，与安慰剂相比，每周注射2.4 mg司美格鲁肽（胰高血糖素样肽-1[GLP-1]受体激动剂）可改善生活质量（堪萨斯城心肌病问卷评分[KCCQ]；评分范围为0~100分，评分较高表示健康状况较好]的平均变化，司美格鲁肽组16.6分vs. 安慰剂组8.7分P<0.001），显著降低体重（体重的平均变化百分比－13.3% vs. －2.6%；P<0.001）、改善运动耐量（6分钟步行距离的平均变化，21.5米vs. 1.2米；P<0.001）和减轻炎症（C反应蛋白水平的平均变化百分比，－43.5% vs. －7.3%；P<0.001）。在一项纳入射血分数保留型心力衰竭合并2型糖尿病患者的类似试验中，1年时，与安慰剂相比，司美格鲁肽更大幅减轻了心力衰竭相关症状以及体重。对这两项试验进行的汇总分析发现，司美格鲁肽可显著减少主要心脏不良事件。最近的SUMMIT试验表明，替尔泊肽（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[GIP]和GLP-1受体的长效激动剂）具有疗效。在此项试验中，364例射血分数保留型（LVEF>50%）心力衰竭合并肥胖患者接受了替尔泊肽治疗，结果显示替尔泊肽与安慰剂相比可降低复合结局（心血管原因死亡或心力衰竭恶化）风险（风险比，0.62；95% CI，0.41~0.95；P=0.026），并改善健康状况（KCCQ评分变化的组间差异，6.9分；95% CI，3.3~10.6；P<0.001）。这些试验表明，GLP-1受体激动剂对射血分数保留型心力衰竭合并肥胖患者具有疗效。但是，我们还在等待进一步试验来补充证据。通过监测肺动脉压的方式控制体液状态是减少心力衰竭患者住院的潜在策略。CardioMEMS系统是一种小型、有创的远程监控系统，可持续测量肺动脉压，并将读数传输给临床医师，医师会根据应答情况调整药物治疗方案。在纳入550例患者的单盲CHAMPION（CardioMEMS心脏传感器监测肺动脉压，以改善NYHA心功能分级III级心力衰竭患者的结局）试验中，无论LVEF如何，与常规治疗相比，CardioMEMS指导的药物治疗优化均可显著降低心力衰竭住院率。同样，纳入348例慢性心力衰竭患者（28%的患者LVEF>40%）的开放标签试验MONITOR-HF显示，与常规治疗（KCCQ评分平均变化，－0.08）相比，使用CardioMEMS进行血流动力学监测（KCCQ评分平均变化，7.05）可改善主要终点生活质量的变化。在3期REDUCELAP-HFII（评估Corvia Medical IASD系统II降低心力衰竭患者升高的左心房压力的研究）试验中，使用另一种器械（即医源性心房间分流术）进行治疗后，射血分数保留型心力衰竭患者的复合主要终点（心血管原因死亡、卒中、心力衰竭住院以及生活质量）发生率未显示出差异。此外，RELIEVE-HF（减轻晚期心力衰竭患者肺部充血症状）试验的初步结局显示，主要结局并无显著差异（胜率，0.86；95% CI，0.61~1.22；P=0.20），这提示，根据接受分流术（60.2%）的射血分数保留患者与未接受分流的患者的不良事件发生率（35.9%）对比（P=0.001），在LVEF>40%的患者中，植入心房间分流系统可能有害。关于射血分数保留型心力衰竭的分类以及应采用的精确诊断标准，目前还存在不确定性。患者需要更多可缓解疾病的疗法。“射血分数保留型心力衰竭”一词没有特异性，而且是基于一个任意指定的LVEF分界点，因此可能无法为这种异质性疾病提供适当命名。虽然这种疾病的患者有许多共同特征，但也出现了不同亚组。具有特定表型特征（如肥胖）的患者可能从特定药物治疗中获益。我们不知晓GLP-1受体激动剂和GIP激动剂是否有助于治疗并非肥胖的射血分数保留型心力衰竭患者。目前，心脏淀粉样变性患者已经有了有益疗法，但仍需要更多治疗方案。更具针对性的无创诊断工具将提高诊断的准确性，并排除干扰诊断。测量心内压和心内容积增加的新生物标志物和技术可以改善诊断路径。治疗合并症和采用预防策略也可减少疾病发生率和所需的药物治疗。尽管最近的临床试验显示复合致病率和死亡率终点降低，但尚无任何治疗试验显示，射血分数保留型心力衰竭患者的死亡率或心血管原因死亡人数显著减少。该领域有几项临床试验正在进行中（补充附录表S1，补充附录随本文全文可在NEJM.org获取）。表1总结了国际指南推荐的射血分数保留型心力衰竭治疗方法。所有国际指南都建议对患者使用利尿剂。不同指南之间的主要差异是对射血分数保留型心力衰竭患者使用SGLT2抑制剂的建议强度，这反映了试验发表时间与指南发布时间的先后关系。最近，欧洲指南于2023年发布了重点更新，将SGLT2抑制剂列为I类推荐（“推荐”）。表1. 指南推荐的射血分数保留型心力衰竭治疗方法*![]()
* 推荐类别分成I类，推荐；IIa类，应考虑；IIb类，可考虑；III类，不建议或有害。ACC表示美国心脏病学会，AHA表示美国心脏学会，BID表示每日两次，CCS表示加拿大心血管学会，CHFS表示加拿大心力衰竭学会，CSANZ表示澳大利亚和新西兰心脏病学会，ESC表示欧洲心脏病学会，GIP表示葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，GLP-1表示胰高血糖素样肽1，JCS表示日本循环学会，JHFS表示日本心力衰竭学会，LVEF表示左心室射血分数，MRA表示盐皮质激素受体拮抗剂，NA表示不详，NHFA表示澳大利亚国家心脏基金会，RAS表示肾素-血管紧张素系统，SGLT2表示钠-葡萄糖协同转运蛋白2，UTI表示尿路感染。
† 该指南发布时，只有EMPEROR-Preserved试验的结果。
美国和日本指南对射血分数保留型心力衰竭患者使用ARNI和MRA提出了IIb类推荐（"可以考虑"）。加拿大指南提议使用RAS抑制剂和MRA，但欧洲心脏病学会指南没有就这些药物提出任何建议，因为特别工作组避免在主要结局显示无益的试验中根据亚组分析结果提出建议。关于病例中的患者，我们将对其采取指南指导的射血分数保留型心力衰竭疗法。首先，我们将静脉注射利尿剂，解决患者的肺部和血管充血问题。达到正常血容量之后，我们将改用口服袢利尿剂。我们还将加用一种SGLT2抑制剂，以减轻症状和后续因心力衰竭住院风险。有效减轻充血应该能够降低其肺动脉压和呼吸系统症状。我们将采取针对性治疗，以控制其高血压和肥胖。由于患者患顽固性高血压，在使用雷米普利和氨氯地平治疗的情况下血压仍高于130/80 mmHg，因此我们将加用螺内酯。针对肥胖，我们可以考虑使用GLP-1受体激动剂。我们将对其睡眠呼吸障碍进行评估，并对发现的阻塞性睡眠呼吸暂停进行治疗。从长远来看，提倡健康生活方式、监测疾病进展和治疗合并症可能有助于避免将来住院治疗，并改善其生活质量。参考文献
Cannata A and McDonagh TA. Heart failure
with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2025;392:173-84.
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