《NEJM医学前沿》特邀KEYNOTE-811研究中国区PI、中国人民解放军总医院第一医学中心徐建明教授撰写述评，全面解读该项研究。
KEYNOTE-811研究：
帕博利珠单抗联合治疗显著改善HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者预后
随着免疫时代的到来，“靶免联合”逐渐成为研究与临床实践的热点。从机制层面看，抗HER2治疗可以通过多种途径增加机体的抗肿瘤免疫反应。临床前研究表明，抗HER2治疗不仅可以促进T细胞活化，募集自然杀伤（NK）细胞，还能增强树突状细胞的交叉抗原呈递，从而显著提高机体的抗肿瘤免疫效应[3-9]。此外，抗HER2治疗还能与NK细胞相互作用，通过分泌干扰素-γ上调胃癌细胞中的程序性死亡配体-1（PD-L1）表达[10]。加入免疫检查点抑制剂则能够阻断PD-L1与程序性死亡蛋白1（PD-1）结合，使T细胞持续激活，从而实现协同抗肿瘤效果。
已有多项临床研究探索了“靶免联合”的安全性与疗效。例如，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）开展的一项单中心、单臂2期试验提示，帕博利珠单抗可以安全地与曲妥珠单抗及化疗联合使用，且在HER2阳性胃食管腺癌中表现出可喜的疗效[11]。另一项名为PANTHERA的单臂、多中心1b/2期试验结果表明，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌，不仅疗效持久，还具有可控的安全性[12]。
KEYNOTE-811是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，其研究方案和理论基础在美国临床肿瘤学会（ASCO）2020年会上公布，并于2021年在Future Oncol杂志发表[13,14]。研究共纳入来自168个医学中心的698例HER2阳性胃癌或GEJ腺癌患者。纳入标准包括：年龄≥18岁，经组织学或细胞学证实且既往未经治疗的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌，有符合实体瘤疗效评估标准（RECIST） v1.1的可测量病灶，美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1，且具有充足的组织样本[14,15]。
患者按1:1比例随机分组，接受每3周1次帕博利珠单抗200 mg（n=350）或安慰剂（n=348）联合曲妥珠单抗及FP（氟尿嘧啶+顺铂）或CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）治疗。研究的双主要终点为盲法独立集中审核委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的OS和无进展生存期（PFS）。次要终点包括BICR根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。探索性终点包括健康相关生活质量（HRQOL），探索与疗效相关的分子、遗传和基因组标志物，以及根据iRECIST评估的PFS和OS。
ASCO 2021年会首次公布了KEYNOTE-811研究的第1次期中分析结果，疗效分析共纳入264例患者[15]。帕博利珠单抗组的ORR为74.4%（95% CI，66.2~81.6），安慰剂组为51.9%（95% CI，43.0~60.7），差异具有统计学意义（P=0.00006），且两组间不良事件（AE）发生率相似。本次分析结果随后在Nature杂志发表[16]。基于该研究结果，美国食品药品管理局（FDA）于2021年加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性晚期胃癌/GEJ腺癌的一线治疗，使帕博利珠单抗成为全球首个一线治疗该类患者的PD-1抑制剂[17]。
在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2023年会上，研究者公布了第3次期中分析（包含第2次期中分析）结果，并同步在Lancet杂志发表[18,19]。在第2次期中分析时，中位随访28.4个月，主要终点之一PFS就已获得阳性结果。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗显著改善所有患者的中位PFS（10.0个月 vs. 8.1个月；HR，0.72；95% CI，0.60~0.87；P=0.0002），其中PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1人群的中位PFS获益更多（10.8个月 vs. 7.2个月；HR，0.70；95% CI，0.58~0.85）。
第3次期中分析时，中位随访38.5个月，结果与第2次期中分析基本一致。帕博利珠单抗组在所有患者（10.0个月 vs. 8.1个月；HR，0.73；95% CI，0.61~ 0.87）及PD-L1 CPS≥1患者（10.9个月 vs. 7.3个月；HR，0.71；95% CI，0.59~0.86）中的中位PFS均优于安慰剂组。对于另一项主要终点OS，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的中位OS在所有患者（20.0个月vs. 16.8个月；HR，0.84；95% CI，0.70~1.01）和PD-L1 CPS≥1患者 （20.0个月vs. 15.7个月；HR，0.81；95% CI，0.67~0.98） 中均显示出获益趋势。此外，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的ORR也显著更高（72.6% vs. 60.1%），两组的中位DOR分别为11.3个月和9.5个月。
安全性分析表明，帕博利珠单抗组和安慰剂组的AE发生率相当。两组最常见的任何级别治疗相关AE包括腹泻（47% vs. 42%），恶心（44% vs. 44%）和贫血（31% vs. 32%）。此外，帕博利珠单抗组几乎没有观察到显著的免疫介导AE。
2024年ASCO GI会议报告了KEYNOTE-811研究的HRQOL结果[20]。共有685例患者可评估，两组中超过92%的患者完成了基线时的评估，第24周时的评估完成率在55%以上。结果显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组从基线到第24周的患者报告结局评分变化相似。基于欧洲癌症治疗研究组肿瘤生存质量调查表（EORTC QLQ）-C30 GHS/QOL和体能量表以及EORTC QLQ-STO22量表评分，患者的改善或稳定率在两组间差异不显著。这表明帕博利珠单抗联合治疗不会在治疗期间对HRQOL产生负面影响。
在ESMO 2024年会上，该研究的OS最终分析结果公布，并同步在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表[21,22]。中位随访时间为50.2个月，结果显示帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的中位OS显著优于安慰剂组（20.0个月 vs. 16.8个月；HR，0.80；95% CI，0.67~0.94；P=0.004）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS获益一致（20.1个月 vs. 15.7个月；HR，0.79；95% CI，0.66~0.95；P=0.006）（图1A和1B）。此外，根据基线人口统计学特征和临床特征进行的最终OS亚组分析进一步支持帕博利珠单抗单抗组的疗效（图2）。
图1. 最终分析时OS的Kaplan-Meier估计值
图2. 最终分析时所有患者的OS亚组分析森林图
PFS获益与既往分析结果一致。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的中位PFS在所有患者（10.0个月 vs. 8.1个月；HR，0.73；95% CI，0.61~0.87）和PD-L1 CPS≥1的患者（10.9个月 vs. 7.3个月；HR，0.72；95% CI，0.60~0.87）中均获益显著（图3A和3B）。
最终分析时所有患者（图A）和PD-L1 CPS≥1患者（图B）的PFS估计值。
ORR获益也与既往分析中观察到的获益相似。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组的ORR（72.6% vs. 60.1%）和中位DOR（11.3个月 vs. 9.5个月）均更高（表1）。在安全性方面，帕博利珠单抗组患者和安慰剂组的3~5级AE发生率分别为59%和51%，且未观察到新的安全性问题。
*根据RECIST v1.1,
BICR评估缓解。由于四舍五入，百分比之和可能不等于100。
†客观缓解的定义为最佳缓解为完全或部分缓解的患者比例。
‡疾病控制的定义为最佳缓解为完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例。
+表示最后一次疾病评估时无疾病进展。
综上，在PD-L1 CPS≥1的HER2阳性转移性胃或GEJ腺癌患者中，与安慰剂相比，一线使用帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗可显著改善OS、PFS和ORR。这些生存数据不仅证明了该方案的临床价值，也凸现了在治疗早期为患者提供新选择的重要性。
2024年6月，中国国家药品监督管理局批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于PD-L1 CPS≥1的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或GEJ腺癌患者的一线治疗。这一里程碑式的批准为该类患者带来了全新的治疗希望，同时为临床实践提供了重要指导。
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