2024年，肾脏病学领域在临床与基础研究方面取得了众多突破性进展，为疾病诊疗提供了新策略与新工具。从SGLT-2抑制剂在慢性肾脏病治疗中的全面应用，到CAR T技术与人工智能的创新探索，再到基因编辑异种移植的初步实践，这些研究不仅优化了患者的个体化管理，更为未来肾脏病学科的发展指明了新方向。《NEJM医学前沿》邀请东南大学附属中大医院肾脏科/江苏省肾脏病创新中心刘必成教授团队回顾2024年肾脏病领域重要研究进展，带您回顾这一年的学术成果与前沿动态。《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。我们连续第7年推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。在刚刚过去的2024年，肾脏病学领域研究生机勃勃，基础研究不断揭示肾病发生新机制，高质量临床研究证据不断刷新肾脏病诊治新策略，创新成为引领肾脏病学科发展的新动能。本文扼要回顾总结2024年肾脏病学领域的一些重要进展，展望未来肾脏病创新研究发展的新方向。
2024年，SGLT-2抑制剂在慢性肾脏病（CKD）治疗中的应用获得多项高质量研究证据支撑和重磅指南推荐。EMPA-KIDNEY长期随访结果发现，恩格列净（SGLT-2抑制剂）使肾脏病进展或心血管死亡的风险降低21%，并且在停药后至少12个月仍具有额外的心脏和肾脏保护效果[1]。此外，基于中国台湾健康保险研究数据库的目标模拟试验结果表明，2型糖尿病合并5期CKD患者使用SGLT-2抑制剂可降低透析、心血管事件、糖尿病酮症酸中毒和急性肾损伤风险[2]。对系统性红斑狼疮（SLE）合并2型糖尿病患者开展的大规模、多中心、回顾性队列研究发现，使用SGLT-2抑制剂的患者在5年内发生狼疮性肾炎风险降低45%，透析风险降低71%，肾移植风险降低86%，心力衰竭（心衰）风险降低35%，全因死亡风险降低65% [3]。相关研究证据促进了指南的更新，成人CKD临床实践指南根据不同CKD风险患者关键临床结局的获益和风险量化评估提出：对于高/极高风险CKD患者，强烈推荐使用SGLT-2抑制剂；对于低/中风险CKD患者，建议使用SGLT-2抑制剂[4]。GLP-1受体激动剂因其降糖、减重及心肾靶器官潜在获益而备受瞩目。新南威尔士大学Vlado Perkovic团队开展的FLOW试验发现，司美格鲁肽可降低2型糖尿病合并CKD患者的临床重要肾脏结局和心血管死亡风险[5]。荷兰格罗宁根大学Hiddo Heerspink团队在超重或肥胖的非糖尿病CKD患者中进行的一项随机对照试验也显示，司美格鲁肽可显著降低蛋白尿和体重，对延缓CKD进展和降低心血管风险具有重要价值[6]。肾素-血管紧张素-醛固酮受体（RASS）抑制剂一直是CKD防治的基石。美国加州大学旧金山分校Elaine Ku等进行的meta分析纳入18项临床试验的1739名进展期CKD患者（eGFR<30 mL/min/1.73 m²），结果显示，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗可显著降低肾脏替代治疗风险，但并不能降低死亡风险[7]。英国牛津大学Richard Hobbs等对1372名老年3b期CKD患者随访3年，未发现螺内酯可降低其心血管风险，且常因安全性问题停药，因此，没有其他明确治疗指征的3b期CKD患者不应使用螺内酯[8]。FINE-HEART汇总分析表明，非奈利酮可降低心肾代谢综合征患者的全因死亡、心衰住院和复合肾脏结局风险，但未能显著降低心血管死亡风险[9]。对FINEARTS-HF 中6001名心衰伴或不伴糖尿病肾病（DKD）/CKD患者中位随访2.6年后发现，非奈利酮可在半年内使尿白蛋白/肌酐比降低30%，显著减少新发白蛋白尿风险，但复合肾脏结局风险未显著下降，提示该药短期应用对肾脏低风险患者的肾脏终点事件影响并不显著[10]。慢性肾脏病相关瘙痒（CKD-aP）是CKD患者常见的并发症，导致患者生活质量严重下降和死亡风险增加，长期缺乏有效干预手段。东南大学刘必成团队牵头完成了中国自主研发的1类创新药HSK21542注射液治疗CKD-aP的3期临床试验，证实该药在改善CKD-aP方面效果显著，且不良反应低，该成果被ASN Kidney Week评为年度高影响力临床研究[11]。肾小球疾病是导致终末期肾病的最主要原因，也一直是热点关注领域。IgA肾病（IgAN）是我国肾小球疾病中最常见的病理类型，而降低蛋白尿水平是延缓IgAN进展的重要策略。荷兰格罗宁根大学医学中心Hiddo Heerspink等进行的一项3期随机对照试验表明，阿曲生坦可显著降低IgAN患者尿蛋白/肌酐比（UACR），尽管阿曲生坦组液体潴留发生率高于安慰剂组，但并未出现因明显心衰或严重水肿导致的停药[12]。免疫抑制一直是IgAN的主要治疗策略，阿塞西普是一种同时抑制BAFF和APRIL的新型融合蛋白。一项2期随机对照试验结果表明，阿塞西普可显著减少IgAN患者蛋白尿、维持肾功能稳定，且其安全性与安慰剂相当[13]。近年来，越来越多证据表明，补体系统激活在IgAN发生中可能发挥重要作用。伊普可泮（iptacopan）是一种口服特异性补体替代途径B因子的抑制剂。世界肾脏病大会（WCN）2024年会公布了3期APPLAUSE-IgAN试验的预设期中分析结果：与安慰剂相比，接受伊普可泮治疗的IgAN患者在9个月时蛋白尿显著降低38.3%，且两组在治疗期间的不良事件发生率相似[14]。德国亚琛工业大学Jürgen Floege等还发现伊普可泮可呈剂量依赖性降低IgAN患者蛋白尿水平[15]。近年来，CAR T技术也逐渐应用于肾脏病领域，德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心Larissa Seifert等通过特异性嵌合自身抗体受体（CAAR）改造的自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞，特异性地消除了产生致病自身抗体的细胞，为膜性肾病治疗开辟了新途径[16]。血液净化包括血液透析、血液滤过和血液透析滤过等多种方式，不同血透方式和透析剂量的优劣尚存争议。荷兰乌得勒支大学医学中心Robin Vernooij等人通过个体数据meta分析发现：与传统血液透析相比，血液透析滤过可降低肾衰竭患者的全因死亡率[17]。吸附性血液净化技术为心脏手术相关并发症的防治带来了重要获益。西班牙巴塞罗那大学Xose Pérez-Fernández团队公布SIRAKI02研究结果，术中心肺旁路（CPB）中应用oXiris滤器可明显降低心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）发生率，且在慢性肾病、糖尿病、高血压、低左室射血分数（<40%）和低体质指数（BMI<30 kg/m2）等高风险患者群体中，降低CSA-AKI发生率效果更为显著[18]。抗体介导的排斥反应是肾移植失败的主要原因。通过靶向CD38方式抑制同种异体抗体和NK细胞引起的移植物损伤可能是一种治疗方案。奥地利维也纳医科大学Katharina Mayer等人进行的小型2期试验发现菲泽妥单抗（抗CD38单抗）在抗体介导的肾移植排斥反应患者中安全性良好，且似乎可有效治疗抗体介导的排斥反应[19]。此外，美国梅奥诊所发现CAR T细胞疗法可以精准定位并消除导致肾移植排斥反应的B细胞，从而打破肾移植的难配型及高敏排斥[20]。肾脏病风险个体化精准评估对于临床患者精细化管理具有重要指导意义。美国布莱根和妇女医院Shruti Gupta等基于静脉注射顺铂患者中易获取的9个相关变量开发出简单模型，用于预测顺铂相关严重急性肾损伤（CP-AKI）[21]。加拿大卡尔加里大学Pietro Ravani等利用多国、纵向大样本人群和多种机器学习算法，基于年龄、性别、eGFR和蛋白尿开发的KDpredict工具在预测中重度慢性肾病患者肾衰风险和五年内死亡风险方面表现突出[22]。南方医科大学南方医院秦献辉等通过蛋白质组学分析研究糖尿病患者中CKD风险，开发出基于蛋白质的风险评分系统，并发现GDF15、IGFBP4等五种蛋白质在CKD中的潜在作用[23]。近年来多组学技术蓬勃发展，为解析肾脏病新机制提供了重要的武器。东南大学刘必成团队结合单细胞RNA测序与空间转录组学技术，用于表征小鼠急性肾损伤（AKI）-CKD单侧缺血再灌注损伤模型，解析了急性肾损伤转为慢性肾病过程中巨噬细胞的时空异质性，发现一种新的促细胞外基质（ECM）重塑巨噬细胞亚型在促进AKI向CKD转变中发挥重要作用，为制定抗炎与抗纤维化治疗策略提供了新的思路[24]。美国宾夕法尼亚大学Katalin Susztak团队通过单细胞多组学和空间转录组分析技术，提供了详尽的肾脏细胞图谱，揭示了肾脏病中的细胞异质性和微环境变化[25]。华盛顿大学Humphreys BD团队通过高通量单细胞多组学技术SHARE-seq，构建了包含不同肾脏生理结构的多组学空间图谱，阐释了脂质代谢紊乱是近端小管细胞从健康态到疾病态转变的重要因素，揭示了PLEKHA1基因可能是近端小管特异性肾脏疾病发展相关的标志物[26]。在肾脏病中，三型先天淋巴细胞（ILC3）作为先天淋巴细胞亚群，可产生和分泌IL-17A和IL-22，启动免疫应答。中山大学陈崴团队发现，肠道CXCR6+ ILC3迁移到肾脏，诱导PD-1表达，促进下游STAT3/RORγt/IL-17A信号通路加剧肾脏纤维化。该研究发现丰富了我们对肠道与肾脏相互作用的认识[27]。此外，巨噬细胞的分布与组织所处微环境相关，浙江大学医学院沈啸团队首次明确了肾脏皮质和髓质巨噬细胞在数目、形态、行为学、转录组和功能上的差异，证实尿液中巨噬细胞可清除肾小管内颗粒物，防止尿路堵塞[28]。线粒体功能障碍与铁死亡和肾脏病关系密切，脂肪酸和能量代谢紊乱是肾脏病发生发展的重要机制。美国宾夕法尼亚大学Katalin Susztak团队发现肿瘤抑制因子LACTB可切割和激活PLA2G6，促进其介导的氧化磷脂酰乙醇胺水解，保护肾小管细胞免受铁死亡，而LACTB缺失可导致肾小管线粒体功能障碍，加重肾损伤[29]。美国德克萨斯大学西南医学中心Philipp Scherer团队利用肾小管细胞特异性敲除GCGR的小鼠模型，揭示了GCGR缺乏可导致肾脏脂质累积、促炎因子表达增强以及细胞外基质蛋白累积，进而加重CKD [30]。在足细胞病研究方面，德国汉堡大学Tobias
Huber团队发现抗nephrin抗体在足细胞病患者中普遍阳性且其滴度与患者蛋白尿水平呈正相关，成为足细胞病新的有效生物标志物[31]。当前，人工智能（AI）与生命科学领域技术迅猛发展，为人们理解肾脏病发生机制、创新肾脏病治疗策略提供了重要契机。过去一年中，我们欣喜地看到，这些前沿技术在肾脏病领域应用方兴未艾。首先，AI尤其是机器学习和深度学习技术，为CKD的早期检测、风险预测、远程监测等提供了新的解决方案。美国亚特兰大退伍军人事务部医疗中心Anant Madabhushi等通过先进的深度学习模型和计算病理学工具，对肾组织进行精细分割和特征提取，揭示了肾脏微血管与间质微环境的相互作用与肾病发展的关键联系，指出改善微血管氧供应和形态特征可能是减缓疾病进展的重要方向[32]。北京协和医院眼科陈有信团队牵头的全国多中心研究，开发了一种基于深度学习，通过超广角眼底图像预测CKD的人工智能模型UWF-CKDS，为无创CKD筛查提供了新的思路[33]。近年来，CAR T细胞疗法的成功也引起了肾脏学家的关注，德国弗赖贝格-亚历山大大学Georg Schett团队报道15例难治性自身免疫性疾病患者（包括8例系统性红斑狼疮）接受CD19 CAR T细胞治疗后病情均得到改善，狼疮性肾炎患者均获得完全缓解，蛋白尿消失，血清补体、抗双链DNA抗体恢复正常[34]。浙江大学附属儿童医院毛建华团队目前已完成20例靶向CD19 CAR T淋巴细胞治疗难治性儿童系统性红斑狼疮的临床治疗，所有患儿的C3、抗双链DNA抗体、尿蛋白水平、血肌酐水平及SLEDAI-2K评分均有明显好转，并且患儿未出现严重不良反应[35]。此外，德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心Nicola
Tomas团队利用CAAR生成了PLA2R1和THSD7A特异性CAAR NK-92细胞，在体外试验中证明这些细胞可以特异性有效地消除针对膜性肾病的抗PLA2R1和抗THSD7A抗体分泌细胞，为膜性肾病的治疗提供了新的视角[36]。尤其令人惊喜的是人体异种器官移植实现了“0到1”的突破。2024年全球一共完成了3例基因编辑猪肾移植手术。其中，首例患者术后无排斥反应，但不幸于两个月后因非肾脏相关原因去世；第二例患者尝试将胸腺与猪肾同时移植，但也未能成功存活。2024年12月17日，纽约大学朗格尼医学中心宣布成功完成全球第三例活体基因编辑猪肾移植手术，目前患者已脱离透析，整体情况显著改善[37]。这些尝试为异种移植技术积累了宝贵经验，为未来异体肾移植带来了无限希望。2024年肾脏病领域的研究进展再次彰显了科学探索的力量。从基础到临床，从传统技术到前沿创新，研究者们不断推动着诊疗模式的优化和对疾病理解的深入。这一年，精准医疗的实践更加贴近患者需求，分子机制的揭示为未来治疗提供了多样化可能。尤其值得关注的是，前沿技术的融入，基础与临床、医学与工程的交叉融合加速了肾脏病诊疗技术变革进程。面向未来，人们有理由期待，随着对肾脏病发病机制的认识不断深入，人工智能技术的广泛应用，更多新的精准靶向药物问世，延缓乃至终止慢性肾病进展，并让更多终末期肾病患者摆脱透析的梦想必将成为现实。
作者介绍
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刘必成，现任东南大学医学与生命科学部副主任，东南大学肾脏病研究所所长，东南大学首席二级教授，主任医师，博士生导师，国家杰出医师获得者，荣获“国之名医-卓越建树”奖。兼任中国生物医学工程学会人工器官分会主任委员，中华肾脏病学会副主任委员等。从事肾脏病临床和研究工作38年，擅长疑难肾脏病、急慢性肾衰诊治，学术主攻方向为肾脏纤维化机制及临床转化研究。发表论文680多篇，其中SCI收录论文280多篇，H指数55。获国家科技进步二等奖1项，教育部自然科学一等奖等省部级科技成果一等奖4项等。入选Elsevier全球高被引科学家和全球Top2%顶尖科学家。
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