王拥军团队：2024卒中临床研究十大进展

学术科学 2025-01-03 11:36 北京

2024年，脑血管病领域涌现出一系列突破性的临床研究，其中大量成果为“中国声音”。除再灌注治疗和二级预防等近年来的研究热点外，出血性卒中的外科治疗也获得了高价值临床证据。《NEJM医学前沿》邀请首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队回顾2024年脑卒中领域的重要临床研究，共同见证脑血管病临床研究的黄金时代。

《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。我们连续第7年推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。

熊云云†‡，王拥军†‡*

†首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；‡国家神经系统疾病临床医学研究中心

*通讯作者

一、与日俱增：替奈普酶静脉溶栓新证据

静脉溶栓是缺血性卒中再灌注治疗的最主要手段。近年来，替奈普酶作为一种新型纤溶酶原激活剂，已成为再灌注治疗领域的重要研究热点。因其操作简便（单次推注）、半衰期长（约20分钟）、纤溶蛋白特异性高[1]，目前已被视为阿替普酶的替代选择。

ACT [2]和TRACE-2 [3]等多项研究表明，替奈普酶（0.25 mg/kg）在卒中发病后4.5小时内溶栓治疗的疗效与安全性不劣于阿替普酶。近年来，多项替奈普酶相关临床试验相继开展，其中TASTE、ORIGINAL和ATTEST-2等3项关键试验的研究结果于2024年陆续公布。这些试验从不同角度评估了替奈普酶的疗效与安全性，为替奈普酶的临床应用提供了关键数据支持。

ORIGINAL试验是一项由中国研究者发起的多中心、随机对照、开放标签、终点盲法评估、非劣效性的3期临床试验[4]。ORIGINAL研究最终纳入1489名年龄≥18岁、发病4.5小时内且符合标准静脉溶栓条件的急性缺血性卒中患者。入组患者按1:1比例随机接受替奈普酶（0.25 mg/kg）或阿替普酶（0.9 mg/kg）静脉溶栓治疗，其中替奈普酶组纳入744例患者，阿替普酶组纳入745例患者。主要疗效终点是90天时改良Rankin量表评分（mRS）为0或1的患者比例。

结果显示，在主要疗效终点方面，替奈普酶组72.7%（532/732）和阿替普酶组70.3%（515/733）的患者达到了90天时的良好结局（mRS为0~1）（RR [relative rate，相对发生率]，1.03；95% CI，0.97~1.09；非劣效性P=0.003；优效性P=0.37），达到非劣效界值。研究结果表明，发病4.5小时内对急性缺血性卒中患者静脉给予替奈普酶溶栓治疗的有效性不劣于阿替普酶。

ORIGINAL试验进一步支持了替奈普酶治疗发病4.5小时内溶栓的非劣效性，同时凸显了其操作简便性的优势[4]。在纳入人群方面，研究者考虑了指南溶栓治疗推荐意见以及临床实践，纳入了包括美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分1～4分的轻型卒中、高龄卒中（>80岁以上）以及接受机械取栓患者在内的广泛患者人群，更贴合临床实际，使得研究结果更加具备普适性。然而，试验未能显示替奈普酶优效性达到统计学显著性（RR [risk ratio，风险比]，1.03；95% CI，0.97~1.09；优效性P=0.37），提示需要更大样本量及针对特定亚组进行研究以探索其潜在优势。该试验为卒中治疗指南的优化提供了重要参考依据。

TASTE试验是一项国际多中心、开放标签、平行组、随机、非劣效性试验，主要评估替奈普酶在缺血性卒中发病4.5小时内通过灌注成像选择患者进行溶栓治疗的非劣效性[5]。该研究纳入了8个国家35家医院的680名患者，纳入标准包括发病4.5小时内、符合静脉溶栓适应证，DWI（弥散加权成像）-MRI或CTP（CT灌注成像）上的梗死核心体积小于70 mL，半暗带的错配比值大于1.8且绝对值大于15 mL的缺血性卒中患者。

结果显示，替奈普酶组在90天功能良好结局（mRS评分0~1）方面不劣于阿替普酶组（OR [odds ratio，比值比]，1.19；95% CI，0.85~1.65；非劣效性P=0.031；优效性P=0.17），且两组的症状性颅内出血风险相当。TASTE试验结果进一步强化了替奈普酶在卒中发病4.5小时内溶栓治疗非劣效于阿替普酶的证据，尤其是对于通过灌注成像识别的符合再灌注治疗条件的卒中患者。

ATTEST-2研究是一项前瞻性、随机、平行组、开放标签、终点盲法评估的试验，在英国39个卒中中心进行，旨在比较替奈普酶（0.25 mg/kg）与阿替普酶（0.9 mg/kg）治疗发病4.5小时内的急性缺血性卒中患者的效果[6]。研究共纳入1858名缺血性卒中患者，替奈普酶组927名，阿替普酶组931名，主要结局为第90天mRS评分分布。研究结果显示，替奈普酶组在mRS评分分布上不劣于阿替普酶组，但优效性未达到统计学显著性（OR，1.07；95% CI，0.90~1.27; 非劣效性P<0.0001；优效性P=0.43）。两组在症状性颅内出血及其他严重不良事件发生率上无统计学差异（图1）。

图1. ATTEST-2研究功能结局。

TASTE与ATTEST-2试验为替奈普酶的应用提供了重要的探索性数据。尽管两项试验均未满足优效性，但进一步验证了替奈普酶的安全性和可行性，为替奈普酶的全球推广提供了高质量的数据支持。未来或许可以开展更大规模的随机对照试验，以进一步验证替奈普酶的优效性和适用性。

TASTE、ORIGINAL和ATTEST-2试验共同构成了替奈普酶静脉溶栓领域的重要证据体系。这些试验表明，替奈普酶在疗效和安全性上均不劣于传统的阿替普酶，并在操作简便性及可及性上具有显著优势。未来，更多针对替奈普酶的高质量研究有望进一步优化急性缺血性卒中的治疗策略，并为其在全球范围内的广泛应用奠定基础。

二、冲云破雾：晚时间窗静脉溶栓

既往研究发现约有67%至75%的患者无法在卒中发病4.5小时内到院接受溶栓治疗[7]。随着“缺血半暗带”理论的不断完善[8,9]，阿替普酶溶栓的时间窗不断延长[10]，进而替奈普酶在卒中发病4.5小时内的疗效非劣效性得到证实[2,3]，因此探讨替奈普酶在发病4.5小时外的非劣效性成为了再灌注领域值得关注的新问题。

TIMELESS研究[11]是目前发表的首个超时间窗替奈普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的3期临床试验。这是一项多中心、前瞻性、双盲、随机对照、优效性试验，旨在对比替奈普酶0.25 mg/kg和安慰剂在超时间窗缺血性卒中患者中的有效性和安全性。试验入组发病4.5~24小时且基线NIHSS评分大于5的成年急性缺血性卒中患者，影像学纳入标准为MRA（磁共振血管造影）/CTA（CT血管造影）显示颅内前循环大动脉（ICA、M1、M2）闭塞且灌注影像证实缺血半暗带存在：（1）缺血核心体积<70 mL；（2）错配比≥1.8；（3）错配体积≥15 mL。研究最终纳入了458名患者，其中替奈普酶组228人，安慰剂组230人。

结果显示，超时间窗替奈普酶溶栓在改善90天功能结局方面并不优于安慰剂，替奈普酶组90天功能结局mRS评分为3（1~5），安慰剂组为3（1~4），两组mRS分布无统计学差异（OR，1.13；95% CI，0.82~1.57；P=0.45）。在安全性方面，两组36小时内症状性颅内出血率和90天死亡率均较低，且无统计学差异，这提示超时间窗替奈普酶溶栓是安全的。另外，替奈普酶组24小时血管再通率显著高于安慰剂组（OR，1.89；95% CI，1.20~2.96）（图2）。

图2. TIMELESS研究功能结局。

TIMELESS试验未能成功体现替奈普酶的优效性，其背后原因可能是多方面的，包括整个试验人群中77%的患者接受取栓治疗[12]，这可能会稀释替奈普酶的治疗效果。增加样本量可能会提高统计学功效以证实替奈普酶优效性[13]。此外，启动溶栓治疗-动脉穿刺的间隔时间约为16分钟，这在真实的临床环境可能难以复制，无论是从不具备取栓条件的初级卒中中心向高级卒中中心转诊还是在高级卒中中心内部从溶栓地点到导管室启动取栓手术[13]。另外，过短的溶栓-动脉穿刺间隔时间也可能使替奈普酶治疗效果被取栓掩盖（详见《王拥军：TIMELESS超时间窗溶栓试验的启示》）。

事实上，全球范围内血管内治疗的普及率中位数为2.79% [14]。2023年，在中国符合条件的卒中患者中，最终仅有7.1%的患者进行了血管内治疗[15]。因此，对替奈普酶在非取栓条件下的超时间窗评价更有可能显示出临床价值。总而言之，TIMELESS证实了替奈普酶超时间窗溶栓的安全性，也将进一步推动业界对替奈普酶超时间窗溶栓的关注和探索。

TRACE-Ⅲ试验是由中国发起的一项多中心、前瞻性、开放标签、终点盲法评估、随机对照3期临床试验[16]。主要纳入标准包括：发病时间4.5~24小时，基线NIHSS评分6~25分，CTA或MRA提示颅内前循环大动脉（ICA、M1、M2）闭塞，灌注影像提示存在半暗带。与TIMELESS不同的是，TRACE-Ⅲ排除了拟进行机械取栓的患者。

研究一共分析了516名患者，其中替奈普酶组264名，标准药物治疗组252名。结果表明，90天时替奈普酶组mRS≤1的患者比例显著高于标准药物治疗组（RR [相对发生率]，1.37；95% CI，1.04~1.81；P=0.03）。该研究表明，对于发病4.5~24小时之内前循环大动脉闭塞且有影像半暗带的急性缺血性卒中患者，使用替奈普酶可显著改善缺血性卒中患者功能结局（图3）。

图3. TRACE-Ⅲ试验功能结局。

作为替奈普酶在缺血性卒中超时间窗第一个获得阳性结果的3期试验，《新英格兰医学杂志》（NEJM）同期发表的述评[17]给予了高度评价，称赞TRACE-Ⅲ是“急性卒中治疗激动人心的进展”，具有“深远全球意义”。如果该结果在其他人群中获得重复，将“在国际范围内改善大血管闭塞卒中患者的功能结局”，尤其对于缺乏开展血管内治疗的地区具有重要意义。结合TIMELESS的试验结果，我们相信未来会涌现出更多的替奈普酶超时间窗治疗的高质量证据。

三、方兴未艾：静脉溶栓治疗药物的新成员

近年来，随着急性缺血性卒中治疗策略的不断优化，静脉溶栓治疗药物也迎来了新成员，尤其是瑞替普酶和重组人尿激酶原以其独特的药理学特性和临床优势逐渐受到关注。瑞替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活剂，其分子结构经过优化，与血栓结合的特异性更高，血浆半衰期显著延长，可以通过简单的两次静脉推注实现溶栓治疗而不需要像阿替普酶那样基于体重确定剂量，从而简化了给药过程[18-21]。

重组人尿激酶原是一种特异性的纤溶酶原激活剂，其对纤维蛋白特异性更高，同时出血风险较低[22,23]，目前在中国已被批准用于治疗急性心肌梗死。这两种新型溶栓药物的研发以及RAISE和PROST-2两项关键试验为卒中治疗领域注入了新的活力。

RAISE试验是一项在中国62个试验中心进行的前瞻性、开放标签、随机对照、非劣效性3期临床试验[24]，旨在比较瑞替普酶（两剂各18 mg，间隔30分钟）与阿替普酶（0.9 mg/kg）在急性缺血性卒中患者中的疗效与安全性。研究纳入1412名患者，瑞替普酶组707名，阿替普酶组705名，所有患者均为发病4.5小时内的缺血性卒中患者，NIHSS评分在4至25之间，并符合静脉溶栓适应证。该试验排除了计划进行血管内取栓的患者。主要疗效终点为90天时的良好功能结局（mRS评分，0~1），非劣效性界值设定为0.93。

结果显示，瑞替普酶组79.5%的患者和阿替普酶组70.4%的患者达到良好功能结局（RR [风险比]，1.13；95% CI，1.05~1.21；非劣效性P<0.001，优效性P=0.002）。

RAISE试验表明，静脉注射瑞替普酶在改善急性缺血性卒中患者功能结局方面不劣于阿替普酶，且在症状性颅内出血发生率方面与阿替普酶差异不大。值得注意的是，两组90天时达到良好功能结局的绝对差值达到了9.4个百分点，显示瑞替普酶在功能恢复方面具有潜在优势。尽管瑞替普酶组的总体不良事件和颅内出血发生率高于阿替普酶组，但瑞替普酶在疗效和安全性之间达到了良好的平衡，有望成为一种新的临床选择（图4）。

图4. RAISE试验功能结局。

Akhtar等的述评[25]对RAISE试验结果给予了高度评价，认为该研究为瑞替普酶在急性缺血性卒中的应用提供了重要证据，尤其是在药物给药方式和临床效益的验证方面，其简化的给药方式和较低的操作复杂性使其在资源有限地区具有较大的应用潜力。虽然安全性无统计学差异，但瑞替普酶组的颅内出血和不良事件发生率较高，这提示在临床应用中仍需关注其安全性。总的来说，RAISE试验进一步支持了瑞替普酶治疗急性缺血性卒中的潜力，特别是在不适用阿替普酶溶栓的急性缺血性卒中患者中，瑞替普酶可能为临床提供了更多的溶栓治疗选择。

PROST-2试验是一项多中心、随机、开放标签、终点盲法评估、阳性药平行对照的非劣效3期临床试验，旨在比较注射重组人尿激酶原与阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的有效性和安全性[26]。该研究在中国61家医院纳入了1552名发病4.5小时之内、符合静脉溶栓治疗条件、不符合取栓条件或拒绝取栓的急性缺血性卒中患者。患者随机分为重组人尿激酶原组（35 mg，15 mg推注+20 mg输注/30分钟）和阿替普酶组（0.9 mg/kg）。

结果显示，在与阿替普酶的比较中，重组人尿激酶原组90天mRS评分0~1分比例为72.0%，略高于阿替普酶组的68.7%（RR [风险比]，1.04；95% CI，0.98~1.10；非劣效性P<0.0001；优效性P=0.24），满足非劣效性界值。这些结果表明，重组人尿激酶原在急性缺血性卒中的治疗中与阿替普酶疗效相当，且具有较低的出血风险，展示了其作为新型溶栓药物的潜力。

Lancet Neurol同期发表的述评[27]高度评价了PROST-2试验的设计与结果，认为该研究为重组人尿激酶原作为一种高效且低出血风险的溶栓药物奠定了坚实基础。评论指出，重组人尿激酶原具有较高的纤维蛋白特异性和较低的出血风险，可能为未来卒中治疗提供全新的治疗选择，尤其在无法获得血管内取栓治疗的地区更具临床意义。此外，评论还指出，未来研究应将重组人尿激酶原与新治疗标准（如替奈普酶）进行直接比较，并评估其在血管内取栓治疗患者中的应用潜力。总体而言，PROST-2试验为重组人尿激酶原在急性缺血性卒中的临床应用提供了有力支持，并为个性化溶栓治疗开辟了新方向。

瑞替普酶和重组人尿激酶原的研究成果为静脉溶栓治疗带来了全新的思路。RAISE和PROST-2试验分别验证了瑞替普酶和重组人尿激酶原治疗急性缺血性卒中的疗效和安全性，进一步拓展了溶栓治疗的选择范围。尽管目前仍需更多研究探索这两种药物在不同患者群体和特定治疗场景中的适用性，但已有的证据表明，这些新型药物有望在未来成为卒中治疗的重要工具。高质量多中心试验以及针对特定亚组的深入研究将为其在临床中的应用提供更坚实的依据。

四、前途未卜：轻型卒中静脉溶栓治疗

轻型卒中，通常定义为NIHSS评分≤5分的卒中，约占所有卒中的50%。轻型卒中进行静脉溶栓治疗能否获益，目前仍不明确。既往研究表明，对于轻型非致残性急性缺血性卒中，相比于目前的抗血小板治疗等药物治疗方案，溶栓治疗并不会改善90天后的良好功能预后[28,29]。2期试验TEMPO-1的结果提示，对颅内动脉闭塞的轻型卒中患者使用替奈普酶既可行又安全[30]。关于轻型卒中能否在溶栓中获益，仍需继续研究。

TEMPO-2研究[31]是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、终点盲法评估的3期临床试验，试图证明静脉注射替奈普酶（0.25 mg/kg）优于非溶栓药物治疗。试验入组发病12小时内基线NIHSS评分0～5分，且有证据表明存在颅内动脉闭塞的成年缺血性卒中患者。主要结局是mRS评估神经功能恢复到基线的比例。样本量估计为1274名患者（每个治疗组637名）。在850名患者完成随访后，试验被终止。

试验结果显示，在主要结局方面，静脉使用替奈普酶治疗没有获益（RR [风险比]，0.96；95 % CI，0.88~1.04；优效性P=0.29），但替奈普酶治疗组的总体血管再通率高于对照组（122 [48%] vs. 56 [22%]；P<0.0001）。在安全性分析中，替奈普酶组（死亡20例[5%]）死亡患者多于对照组（死亡5例[1%]）（P=0.0018），提示静脉溶栓治疗可能有害。

TEMPO-2虽然没有证明替奈普酶优于标准治疗方案，但证实了替奈普酶具有较高的血管再通率。通过静脉溶栓快速再通血管、血管内治疗、适当选择患者、结合双联抗血小板治疗或早期开始抗凝治疗，可能会为轻型缺血性卒中患者带来切实的临床益处，应在今后研究中加以验证[32]。

五、花好月圆：大核心梗死动脉取栓治疗

大核心梗死患者急诊取栓的可行性已获得高质量证据。2022年首个大核心梗死取栓研究RESCUE-Japan LIMIT结果公布[33]，之后中国的ANGEL-ASPECT [34]及SELECT2 [35]、TENSION研究[36]也陆续发表。基于上述高质量随机对照试验结果，研究者们一致认为：对于经平扫及灌注影像筛选的大核心梗死急性缺血性卒中患者，机械取栓的功能结局优于单纯药物治疗。但上述研究的患者纳入标准及术前影像检查的选择存在一定的差异。

2024年5月，LASTE [37]研究结果发布。与之前研究的患者选择标准不同，该项研究纳入了ASPECTS评分（Alberta卒中项目早期计算机断层扫描评分）为0~5（基线ASPECTS为0~2分患者超过50%）的患者。9月，TESLA [38]研究结果发布，与之前研究的影像选择标准不同，其纳入患者的基线ASPECTS评分均基于平扫CT。上述两项研究为急性大核心梗死患者血管内治疗增添了新的证据。

LASTE研究是一项多中心、前瞻性、开放标签、结局盲法评估的随机对照试验，旨在探索机械取栓在未限制梗死体积的急性前循环闭塞大核心梗死患者中的有效性及安全性。研究主要纳入年龄>18岁（若>80岁需满足基线ASPECTS评分为4~5分），基线NIHSS评分≥6分，发病6.5小时内，且发生卒中前mRS评分≤1分的前循环大血管闭塞大核心梗死患者。大核心梗死的定义为：基线ASPECTS评分≤5分，对梗死体积无限制。

研究最终纳入了333名患者，其中机械取栓组166人，药物治疗组167人。结果显示，取栓组90天时功能结局mRS评分中位数为4，对照组为6（generalized OR [广义比值比]，1.63；95% CI，1.29~2.06；P<0.001）。在安全性方面，取栓组90天内死亡率为36.1%，对照组为55.5%（aRR [adjusted relative risk，校正后的相对危险度]，0.65；95% CI，0.50~0.84；P<0.001），两组患者症状性颅内出血发生率分别为9.6%和5.7%（aRR [校正后的相对危险度]，1.73；95% CI，0.78~4.68）（详见《卒中取栓突破最后壁垒，梗死核心体积无上限》）。

值得注意的是，作为唯一入组了无梗死体积限制且ASPECTS评分0~2分患者的大核心梗死随机对照试验，LASTE研究中基线ASPECTS评分0~2分的患者占比56%，且中位梗死体积为135 mL，均高于其余5项随机对照试验，这也导致了LASTE研究中患者的死亡率及严重残疾率高于其他研究。由于有类似随机试验结果证明大核心梗死患者可从取栓术中获益，该研究提前终止。LASTE研究突破了以往研究的入组限制，填补了大梗死核心患者取栓治疗的研究空白。其重大科学意义在于为更大面积脑梗死患者提供了新的治疗选择，或可促使临床指南的更新，从而改善此类患者的预后（图5）。

图5. LASTE研究功能结局。

TESLA研究是一项开放标签、盲法、贝叶斯适应性多中心随机对照试验，旨在评估发病24小时内单独采用平扫CT证实的大核心梗死患者取栓治疗的效果。研究入组标准包括：年龄18~85岁，发病24小时内，基线NIHSS评分≥6，卒中前mRS评分≤1分，CTA显示颅内前循环大动脉（ICA、M1）闭塞的大核心梗死患者。试验共纳入300例患者，其中取栓组152例，药物治疗组148例。

大核心梗死的定义为：术前平扫CT显示ASPECTS评分为2~5分。主要结局采取平均效用加权改良Rankin量表（UW-mRS）评分。结果显示，取栓组及药物组在有效性及安全性方面均无统计学差异，但机械取栓有优于内科治疗的趋势。该项研究得出阴性结果可能和仅采取CT评估基线ASPECTS以及较长的发病时间窗有关。

对于行机械取栓的大核心梗死患者长期的临床结局，SELECT2一年随访的结果给出了高质量答案[39]。SELECT2是一项在美国、加拿大、西班牙、瑞士、澳大利亚和新西兰的31家医院进行的开放性、终点盲法评估随机对照3期临床试验。与TESLA研究不同的是，其对大核心梗死的定义为梗死体积≥50 mL且：（1）基线ASPECTS评分3~5分；（2） CTP显示梗死核心体积（rCBF）≤30%；（3）DWI-MRI显示表面扩散系数<620×10⁻⁶mm²/s。研究共纳入352名患者，其中取栓组178名，药物组174名，长期临床结局定义为1年mRS评分分布情况。

结果显示，取栓组的结局优于药物组（OR，1.43；95% CI，1.14~1.78；P=0.0019）。这使SELECT2成为首个显示伴大核心梗死的缺血性卒中患者取栓1年获益的研究。本研究首次提供了大面积缺血性卒中患者接受取栓治疗的1年随访数据，证实了其长期功能获益，为优化治疗策略提供了重要依据。

近期发表的一篇高质量综述较为全面总结了上述大核心梗死随机对照试验[40]。6项研究的结果表明：（1）对于发病6小时内前循环大血管闭塞且基线ASPECTS评分为3~5分的患者，取栓安全有效，但整体患者结局往往较差；（2）对于发病时间>6小时且基线ASPECTS评分0~2分的患者，急诊取栓的疗效和安全性尚不确定，目前的试验数据似乎不足以证明在延长的时间窗内放弃灌注等高级成像手段。对于上述研究的解读，要注意各研究间患者入选标准及成像方式的异质性，研究结果的普遍性以及部分研究的过早终止可能导致效果夸大。我们需要更多研究进一步探索更有可能从取栓中获益的人群以及完成对患者长期预后的随访。

六、峰回路转：症状性颅内动脉狭窄血管内治疗

症状性颅内动脉狭窄（sICAS）是全球缺血性卒中的主要原因，尤其在东亚及南亚，可占缺血性卒中的50%以上[41]。即使经过严格规范的药物治疗，sICAS仍具有较高复发率[42]。因此，相对于药物治疗，血管内介入治疗（EVT）可否有效降低sICAS复发率成为研究者们热议的话题。然而，近十余年来，EVT并未在治疗sICAS有效性及安全性方面显示出优越性。

2011年发表的SAMMPRIS研究[43]及2015年发表的VISSIT研究[44]均显示，积极的药物治疗在降低sICAS复发卒中事件方面优于支架植入术。2022年，由首都医科大学附属宣武医院主持的一项中国sICAS多中心随机对照研究CASSISS [45]也未能显示自膨式支架在降低患者卒中复发和死亡率方面优于单纯药物治疗。在sICAS介入治疗“凌冬之际”，首都医科大学附属北京天坛医院缪中荣团队以单纯球囊扩张作为血管内介入治疗开展了BASIS研究[46]，为sICAS的EVT治疗带来了新的曙光。

BASIS研究是一项在中国31个卒中中心进行的由研究者发起的开放标签、终点盲法评估的随机对照试验。该项研究旨在明确sICAS患者接受球囊扩张成形术联合积极药物治疗是否优于单纯积极药物治疗。该研究纳入了年龄35~80岁sICAS患者（近期短暂性脑缺血发作[<90天]或缺血性卒中[14~90天]），病因为颅内大动脉粥样硬化性狭窄70%~99%，包括颈内动脉C4~C7段、大脑中动脉（M1段）、椎动脉（V4段）或基底动脉。

研究共纳入501名患者，其中球囊扩张组249名，单纯药物治疗组252名。主要临床结局为入组/术后30天内任何卒中或死亡、入组/术后30天至12个月后狭窄动脉供血区域的任何缺血性卒中或血运重建构成的复合结局。

结果显示，球囊扩张组主要终点事件发生率低于单纯药物组（HR，0.32；95% CI，0.16~0.63；P<0.001）。球囊扩张组和药物组30天内任何卒中发生率或全因死亡率分别为3.2%和1.6%。入组后30 天至1年，两组动脉供血区缺血性卒中发生率分别为0.4%和7.5%。在安全性方面，球囊扩张组和药物组症状性颅内出血发生率分别为1.2%和0.4%。在球囊扩张组中，17.4%的患者发生了手术并发症，14.5%的患者发生了动脉夹层。上述结果表明，尽管临床实践中应考虑球囊成形术后30天内卒中或死亡的风险，但球囊成形术联合积极的药物治疗可能是sICAS的有效治疗方法。

BASIS研究取得阳性结果的原因可能与以下因素有关：（1）单纯球囊扩张技术简单且安全，而且绝大多数手术为亚满意扩张，降低了围手术期风险；（2）绝大多数病变长度在10 mm以内，减少了单纯球囊扩张导致夹层形成的风险；（3）试验组的缺血性卒中比例为86%，高于SAMMPRIS研究的63%、VISSIT研究的62%和CASSISS研究的51% [43-45]。BASIS研究试验组分水岭脑梗死的比例为39%，与SAMMPRIS研究的37%类似，但明显高于CASSISS研究的20% [43,45]；（4）手术时机不同——BASIS研究对于缺血性卒中的患者手术时间是发作后14~90天（中位时间34 [20~51]天），明显长于SAMMPRIS研究的7（4~16）天和VISSIT研究的9（0~42）天，但短于CASSISS研究的38（27-75）天[43-45]；（5）球囊扩张组术后1年靶血管再狭窄率达到15.7%，但症状性再狭窄的发生率仅为2%，是一个可以接受的结果。

BASIS研究是第一个比较介入手术和内科治疗sICAS获得阳性结果的随机对照试验，为EVT治疗sICAS打开了一扇窗。随着EVT器械和技术的进步，我们期待后续更多EVT治疗sICAS的阳性结果。

七、披荆斩棘：原发性脑出血手术治疗

脑出血（ICH）作为最严重的卒中类型，占世界所有新发卒中的28% [47]。因其较高的致死率和致残率，相较于缺血性卒中，ICH带来了更为沉重的疾病负担[48]。尽管近年其死亡率有所下降，患者功能预后仍未改善[47]。研究表明，ICH的预后与血肿体积密切相关[49]，因此理论上对因手术清除血肿或对症外科减压均可有效改善患者预后。尽管已有meta分析证实了手术的价值[50]，但关键的临床试验MISTIE Ⅲ [51]、STICH Ⅰ [52]、STICH Ⅱ [53]等均因各种原因得出阴性结果，因此仍需要更多高质量临床试验进一步研究。

ENRICH研究是一项前瞻性、多中心、适应性设计的随机对照临床试验[54]，旨在探究早期使用微创经脑沟神经纤维束旁手术（MIPS）清除血肿联合以指南为基础的药物治疗与单纯以指南为基础的药物治疗相比，能否改善急性自发性脑出血患者预后。该研究纳入标准包括：头部CT显示急性、体积为30~80 mL的自发性幕上ICH，研究干预可在症状发作后24小时内进行，NIHSS评分>5，格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分5~14；分层按照出血部位进行。

2016至2022年间，300例入组患者以1:1的比例随机分配至MIPS及药物管理组（手术组）或单独接受药物管理组（对照组）。入组175例患者时，因达到预先规定的无效标准停止入组基底节出血患者，最终入组92例基底节出血患者，208例脑叶出血患者。

研究结果表明，手术组180天时的效用加权mRS量表评分（UW-mRS）为0.458，对照组为0.374（差异0.084；95%贝叶斯可信区间，0.005~0.163；手术优效性的后验概率0.981）。进一步分析发现，基底节出血患者的组间平均差异为−0.013（95% CI，−0.147~0.116），脑叶出血患者的组间平均差异为0.127（95% CI，0.035~0.219），提示手术带来的结局获益似乎归因于对脑叶出血的干预而不是对前基底节出血的干预（图6）。

图6. ENRICH功能结局。

ENRICH研究作为首个证实微创手术治疗ICH可改善功能结局的阳性试验，在卒中治疗领域具有里程碑意义[55]，但仍有一些亟待解决的问题，包括不同脑出血部位或血肿体积患者接受微创手术的潜在受益评估、手术的最佳时机选择、现有微创手术技术的改进、辅助治疗的选用等。针对这些问题，目前正在进行的采取不同纳排标准、不同微创手术技术、不同时间窗的临床试验或许会在不久的将来给出答案[56]。

不同于聚焦微创手术清除血肿的ENRICH研究，SWITCH研究针对占位效应，比较了减压颅骨切除术（DC）联合最佳药物治疗（BMT）与单独BMT在严重深部脑出血中的疗效[57]。SWITCH研究是一项前瞻性、多中心、双臂、终点盲法评估的随机对照试验，该试验计划招募300例卒中由基底节或丘脑ICH引起、NIHSS评分10~30分、ICH容量30~100 mL的患者，并要求随机化必须在发病后66小时内进行且DC必须在随机化后6小时内进行；但由于资金缺乏，最终仅入组201例患者，其中DC+BMT组和BMT组各有95名患者被纳入主要结局分析。

结果表明，两组6个月时mRS评分为5~6分的患者比例无统计学差异（aRR [校正后的风险比]，0.77；95% CI，0.59~1.01；P=0.057）。次要疗效结局显示，与单纯接受BMT患者相比，接受DC+BMT的患者6个月时mRS较低（OR，0.57；95% CI，0.34~0.97；P=0.039）。综上，SWITCH试验证明对严重深部脑出血患者，DC联合BMT可能优于单纯的BMT，但证据微弱的（图7）。

图7. SWITCH试验功能结局。

SWITCH试验的主要终点几乎没有统计学意义，但相较于既往的STICH Ⅰ研究、STICH Ⅱ等研究，SWITCH研究的优势在于其显示出外科手术对改善脑出血患者预后的潜在有效性，特别是在仅进行减压干预而不进行血肿清除的情况下。Lancet同期发表的述评指出[58]，尽管SWITCH试验统计学功效有限，但DC在预后不良的严重深部脑出血患者中展现出的潜在疗效仍对临床实践有参考意义。尤其在目前没有正在进行的、探究DC疗效的临床试验以获得更确切证据的情况下，SWITCH试验应当作为与这类患者讨论治疗方案时的依据。

八、乘风破浪：硬膜下血肿的介入治疗

非急性硬膜下血肿是一类极为常见的神经外科疾病，其发病率随着人口老龄化以及抗血小板药物和抗凝药物使用的增加进一步上升[59]。非症状性非急性硬膜下血肿的传统治疗方式是药物治疗，而症状性非急性硬膜下血肿则采用手术治疗，但复发率可高达37% [60,61]。为降低复发率，脑膜中动脉（MMA）栓塞术应运而生。MMA栓塞术通过栓塞硬脑膜供血的主要血管MMA，从病理生理层面改变疾病状态，从而显著降低复发风险[62]。近年来已有一系列研究支持MMA栓塞治疗的有效性和安全性，但仍需要高级别证据进一步明确[59,63-65]。

MAGIC-MT研究[66]是由中国学者发起的目前全球样本量最大的MMA栓塞术治疗非急性硬膜下血肿的随机对照试验。该研究采取PROBE设计，有占位效应的症状性非急性硬膜下血肿患者同意参与试验后，当地医生决定是否钻孔治疗，之后随机分配至栓塞组或非栓塞组。研究共纳入722例患者，两组90天内硬膜下血肿症状性复发或进展（主要结局）的发生率无统计学差异（组间差异，−3.3%；95% CI，−7.4~0.8；P=0.10）。在安全性方面，栓塞术治疗降低了90天严重不良事件发生率（RR [相对危险度]，0.58；95% CI，0.34~0.98；P=0.02）。

综上，对于症状性非急性硬膜下血肿患者，MMA栓塞在90天内的症状性复发或进展发生率与传统治疗相似，但不良事件发生率更低；对于无需钻孔的症状性非急性硬膜下血肿患者，MMA栓塞术可显著降低血肿的进展率（表1）。

表1. MAGIC-MT研究主要结局。

NEJM同期发表的国际多中心研究STEM研究[67]和EMBOLISE研究[68]主要在美国进行，与MAGIC-MT的目标人群和治疗手段相近，但均得到了阳性结果。STEM研究表明，对于影像学上血肿厚度>10 mm的症状性慢性硬膜下血肿的患者，插补缺失数据后，接受MMA栓塞治疗180天内发生复合结局（以下任何一种情况：1. 残留或重新硬膜下血肿累积≥10 mm；2. 再次手术，手术抢救；3. 入组后发生新的致残性卒中、心肌梗死或因神经系统原因死亡）的风险是常规治疗的0.36倍（OR，0.36；95% CI，0.20~0.66；P=0.001）（表2）。

表2. STEM研究主要结局。

与MGIC-MT和STEM研究不同，EMBOLISE研究本次分析只针对手术队列，因此主要纳入的是有手术指征的亚急性或慢性硬膜下血肿患者。主要终点分析显示，与单独手术组相比，栓塞联合手术组90天内需要进行外科引流的血肿复发或进展风险显著降低（RR [相对危险度]，0.36；95% CI，0.11~0.80；P=0.008）。在安全性终点方面，两组90天全因死亡患者比例无统计学差异，并且两组在疾病本身、栓塞术、手术相关风险方面均无统计学差异，说明MMA可在不损害安全性的情况下显著降低再手术率。

NEJM社论指出，综合考虑三项研究，作为无症状非急性硬膜下血肿常规治疗的辅助手段，脑膜中动脉栓塞术在预防血肿复发和进展方面似乎比常规治疗更有优势，但仍需收集更多研究数据，以确定疗效大小和最有可能从辅助治疗中获益的患者队列。

九、大相径庭：秋水仙碱二级预防

既往研究发现炎症是导致卒中复发的重要因素和潜在可治疗的靶点，卒中早期抗炎治疗对降低卒中复发残余风险具有重要意义[69,70]。近年来针对心血管疾病的一些重要临床研究结果显示，抗炎药物秋水仙碱小剂量使用时可预防冠心病[71,72]。美国食品药品管理局（FDA）批准低剂量秋水仙碱为首个用于心血管疾病的抗炎药物，但秋水仙碱对于卒中早期复发的影响尚不明确。

CHANCE-3试验[73]是中国学者发起的一项随机、双盲、安慰剂对照多中心试验，旨在评估低剂量秋水仙碱在降低90天卒中复发方面的有效性和安全性。纳入患者为轻型卒中（NIHSS≤5）或高危短暂性脑缺血（短暂性脑缺血发作风险评分ABCD2≥4），并且高敏C反应蛋白≥2 mg/L。

研究结果显示，秋水仙碱组264例（6.3%）和安慰剂组270例（6.5%）患者在90天内发生新发缺血性或出血性卒中主要结局事件（HR，0.98；95% CI，0.83~1.16；P=0.79）（图8）。这一结果表明，与安慰剂相比，在症状出现后24小时内开始服用小剂量（0.5 mg）秋水仙碱并不能降低非致残性缺血性脑血管事件患者的后续卒中发生率和90天内的复合血管事件发生率。在安全性分析中，秋水仙碱组和安慰剂组分别有91例（2.2%）和88例（2.1%）患者发生严重不良事件。

图8. CHANCE-3试验主要结局。

CONVINCE试验[74]是一项前瞻性、开放标签、终点盲法评估的随机对照3期临床试验。研究旨在比较秋水仙碱0.5 mg/天与标准治疗对发生非致命性复发性缺血性卒中、心肌梗死、心脏骤停、不稳定性心绞痛或血管性死亡的影响。CONVINCE试验的原始样本量为2630名参与者，后来增加到3154名参与者。最终3144名患者进入意向性分析，秋水仙碱组1569名，标准药物组1575名。

338例患者发生主要终点事件，其中秋水仙碱组153例，对照组 185例（HR，0.84；95% CI，0.68~1.05；P=0.12）。秋水仙碱组患者在28天和1、2和3年的（所有时间点P<0.05）时具有较低的C反应蛋白水平。两组严重不良事件发生率相似。虽然在意向性分析中没有观察到有统计学意义的益处，但研究结果为后续随机试验的抗炎治疗提供了新的证据支持。秋水仙碱对脑血管疾病是否有益仍需更多研究明确。

十、心潮澎拜：心源性卒中抗栓治疗

既往研究表明，至少20%的缺血性卒中患者合并心房颤动（房颤），并且房颤可能是这些患者发生卒中的病因[75,76]。有研究证实直接口服抗凝剂（DOAC）可降低房颤患者的卒中风险，但同时增加出血风险[77,78]。然而，DOAC的用药时间以及对于非房颤的房性心脏病患者及亚临床房颤患者的有效性及安全性仍需深入研究。

OPTIMAS试验是一项4期、多中心、开放标签、终点盲法评估、平行组、非劣效随机对照试验[79]，目的是比较伴有房颤的缺血性卒中患者早期（卒中后4天内）和延迟（卒中后7~14天）启动DOAC的有效性和安全性。研究纳入证实有房颤（包括阵发性、持续性、永久性房颤，或心房扑动）且符合启动DOAC治疗条件但主诊医师不确定启动最佳时机的急性缺血性卒中患者。研究最终纳入3621名患者，其中早期启动DOAC组1814人，延迟启动DOAC组1807人。主要终点为90天复合事件，包括复发性缺血性卒中、症状性颅内出血、无法分类的卒中、全身性栓塞。

结果显示，早期启动不劣于延迟启动，二者的90天复合事件发生率无统计学差异（校正后的风险差异，0.000；95% CI，−0.011~0.012）。校正后风险差异95% CI上限小于2个百分点的非劣效性边界（非劣效性P=0.0003）。该研究表明，对于急性缺血性卒中合并房颤患者，早期启动DOAC（卒中后4天内）在卒中复发方面不劣于延迟启动（卒中后7~14天）（图9）。

图9. OPTIMAS试验主要结局。

OPTIMAS研究是迄今为止最大规模的一项针对急性缺血性卒中合并房颤患者最佳抗凝时机的多中心随机对照试验[80]，进一步确认了早期DOAC启动的安全性[81]，且研究结果与其他早期大型随机对照试验（包括TIMING、ELAN和START试验）结果一致。

ARCADIA研究是一项多中心、随机、双盲的3期临床试验[82]，旨在比较抗凝与抗血小板治疗在隐源性卒中和房性心脏病患者中二级预防的差异。研究纳入了mRS评分0~4分、隐源性缺血性卒中合并房性心脏病的患者。房性心脏病定义为符合以下至少一个条件：（1）心电图V1导联的P波>5000㎶×ms；（2）N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）>250 pg/mL；（3）超声心动图上左心房直径指数>3 cm/m²。确诊房颤的患者被排除在外。

研究共分析了1015名患者，其中阿哌沙班组507人，阿司匹林组508人。结果表明，阿哌沙班组和阿司匹林组任何类型的卒中复发率无统计学差异（HR，1.00；95% CI，0.64~1.55）。阿哌沙班组和阿司匹林组的症状性颅内出血发生率分别为0% vs. 1.1%。该试验表明，对于隐源性卒中合并房性心脏病（房颤除外）的患者，和阿司匹林相比，使用阿哌沙班不能显著降低卒中复发风险（图10）。

图10. ARCADIA试验主要结局。

ARCADIA研究对于临床治疗有着至关重要的作用。目前临床上广泛使用的抗凝剂治疗方案已证实对房颤患者有显著效果，但对于非房颤患者，本试验证实使用抗凝剂与抗血小板药相比并不能显著降低卒中复发。这一结果强调我们需要进一步研究以探索针对这一独特患者群体的卒中预防策略[83,84]。

亚临床房颤是一类无症状的房颤或短暂、非特异性症状的房颤，这种症状无法通过标准临床方法诊断，只有通过植入式心脏起搏器或除颤器进行长期、连续的心律监测才能发现[85]。有研究发现，在接受心脏起搏器治疗的老年患者中，超过三分之一存在亚临床房颤，并且与缺血性卒中或全身性栓塞风险增加相关[86]。口服抗凝剂对于亚临床房颤患者的治疗效果尚不确定。

ARTESIA试验是一项随机、双盲、双模拟临床试验，旨在证明阿哌沙班对于亚临床房颤患者预防卒中的有效性和安全性[87]。研究纳入了亚临床房颤的患者（由植入式起搏器、除颤器或心脏监护仪检测到，至少有一次发作时间在6分钟~24小时之间）。既往有房颤病史的患者被排除在外。研究共纳入4012例患者，其中阿哌沙班组有2015人，阿司匹林组有1997人。

在平均3.5±1.8年随访后，阿哌沙班组中有55例患者（0.78% ）发生卒中或全身性栓塞，低于阿司匹林组（86例，1.24%）（HR，0.63；95% CI，0.45~0.88；P=0.007）。阿哌沙班组大出血发生率为1.71% ，高于阿司匹林组的0.94%（HR，1.80；95% CI，1.26~2.57；P=0.001）。研究结果表明，在亚临床房颤患者中，阿哌沙班导致卒中或全身性栓塞的风险低于阿司匹林，但大出血的风险较高（图1）。

图11. ARTESIA研究主要结局。

NEJM同期发表的述评指出[88]，ARTESIA试验观察到主要疗效终点的获益，其与以往试验的主要区别为证实新型口服抗凝剂在亚临床房颤患者中具有预防卒中的保护作用。ARTESIA试验证实，阿哌沙班预防亚临床房颤患者发生卒中的代价是非致命性出血风险的增加。展望未来，我们必须平衡出血风险和致残卒中的风险。亚组研究和meta分析可能会对特定亚组的治疗效果提供进一步见解。我们相信未来会涌现更多关于DOAC的高质量证据。

结语

回顾2024年，高质量的脑血管病临床研究不仅为缺血性卒中提供了坚实的证据，还进一步深化了我们对出血性卒中的认识。这些研究涵盖了新药适应证的拓展、手术方式的创新等多个方面，医疗干预也从院内拓宽至院前。我们相信未来脑血管病领域的高质量研究证据将更加全面深入，为医疗进步持续注入新动力。

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作者介绍

王拥军，首都医科大学附属北京天坛医院院长，神经病学中心首席科学家、教授。担任国家神经系统疾病医疗控制中心主任、中国卒中学会会长、中华医学会神经病学分会主任委员、Stroke Vasc Neurol杂志主编等职务。主要研究方向是缺血性脑血管病复发机制和干预策略，开创了短程双通道双效应脑血管病联合治疗方法（简称CHANCE），改写了全球脑血管病指南；揭示了脑血管病残余复发风险机制，研发了针对新机制新靶点的治疗药物，并实现产业化。以第一或通讯作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Circulation、Sci Transl Med、Cell Stem Cell等期刊发表论文300多篇。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、省部级一等奖2项。获首批全国创新争先奖章（2017）、何梁何利科技进步奖（2022）等。

熊云云，主任医师、教授、博士研究生导师，现任首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科副主任。主要研究方向为缺血性卒中再灌注治疗，在NEJM、JAMA Neurol、Circulation Res、Stroke 等SCI 期刊作为第一作者/通讯作者发表论文 54篇；获批国家发明专利 5 项；主持国家自然科学基金 3 项，省部级课题2项。担任Stroke期刊客座编辑，入选国家“万人计划”青年拔尖人才、WSO Future Stroke Leaders、北京市杰青、北京市海外高层次青年人才。

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