局部晚期食管癌治疗，少即是多？

                                          

局部晚期食管腺癌的多模式治疗——两种干预优于三种干预？

Multimodal Treatment in Locally Advanced Esophageal Adenocarcinoma — Two Interventions Better Than Three?

David P. Kelsen.

N Engl J Med 2025;392:396-398

食管癌是一种死亡率较高的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第七大原因。2022年，全球新增食管癌病例511,000例，死亡445,000例。食管癌有两种组织学类型，尽管它们发生在同一器官中，但具有不同的致病因素和基因组特征。食管鳞状细胞癌是全球范围内最常见的类型，占新发病例的85%。而在发达国家，食管腺癌（包括食管胃连接部腺癌）更为常见，占美国和北欧食管癌新发病例的75%。食管腺癌患者多为老年人（中位年龄为68岁），但自20世纪90年代中期以来，其在50岁以下人群中的发病率也呈稳步上升趋势，与其他消化道癌症类似。

尽管在西方国家食管腺癌是主要类型，但其总体发病率相对较低。因此，早期筛查策略尚未得到广泛应用。然而，如果开发出无创诊断方法，例如通过检测血液生物标志物（如结肠癌中的循环肿瘤DNA [ctDNA]），或将改变这一现状。目前，大多数食管腺癌患者是在出现症状后才被诊断，此时大部分患者已处于晚期。约30%的新诊断患者为非转移性疾病，但通常为局部晚期。对于这一患者群体，手术切除仍是潜在治愈的主要治疗手段。尽管手术相关的并发症和死亡风险已有所降低，但单纯手术治疗的患者5年总生存率仍仅约35%。

由于单纯手术治疗后许多患者会出现复发（主要为远处复发），研究人员探索了两种围手术期综合治疗策略：围手术期全身化疗和术前放疗联合低剂量化疗。前者旨在控制远处复发，而后者通过降低局部治疗失败风险以提高R0切除率（切缘无肿瘤）。这两种策略已被广泛接受为标准治疗方案，主要基于“食管癌放化疗后手术研究”（CROSS试验）和“医学研究理事会辅助性胃灌注化疗”（MAGIC试验）的数据。目前，术前放化疗被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐为首选治疗方法。然而，随着更有效的全身化疗方案的发展，放疗的使用（其本身具有一定毒性）受到质疑。

在本期杂志中，Hoeppner等人报道了ESOPEC试验结果，该试验在局部晚期可切除的食管腺癌患者中评估了围手术期化疗与术前放化疗的疗效和安全性。研究采用FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）作为围手术期化疗，在术前和术后各给予4个周期。术前放化疗方案基于CROSS试验，包括三维适形放射技术，总剂量为41.4 Gy（分23次），同时每周使用卡铂和紫杉醇进行治疗。试验的主要目标是比较FLOT与术前放化疗在总生存率（OS）上的优势（而非非劣效性）。共有438名患者入组，其中221名接受FLOT治疗，217名接受术前放化疗。

结果显示，FLOT方案在主要终点上显著优于术前放化疗。3年后，FLOT组的总生存率为57.4%，而术前放化疗组为50.7%（死亡风险比，0.70；P=0.01）；中位总生存期分别为66个月和37个月。此外，FLOT组的3年无进展生存率（PFS）高于术前放化疗组（51.6% vs. 35.0%）。尽管FLOT组的局部复发率略高（17例 vs. 9例），但仍较低；而术前放化疗组的远处复发率显著更高。两组的R0切除率接近（均约为95%）。FLOT组患者的术后病理学完全缓解率（16.7%）高于术前放化疗组（10.1%）。尽管FLOT方案的治疗强度更高，但两组的术后并发症发生率相似，术后90天的死亡率分别为3.1%和5.6%。

Hoeppner及其团队的研究成果值得肯定。对于无严重合并症的食管腺癌患者，围手术期化疗应作为首选治疗方案，因为术前放化疗可能会限制FLOT的使用。类似地，针对局部晚期可切除直肠中上段癌的PROSPECT试验（评估单独化疗与化疗联合放疗）表明，单独化疗在无病生存期方面并不劣于化放疗（参见《这篇国内冷落的NEJM论文，登上ASCO全体大会，证实直肠癌可豁免新辅助放疗》）。对于食管腺癌患者，化放疗在FLOT方案可能引起更大毒性风险的患者亚组中仍具有重要作用。

尽管如此，FLOT疗法仍存在一些需要解决的问题。例如，在术前接受FLOT疗法的患者中，仅有68.6%在术后继续治疗，而完成术后4个周期FLOT疗法的患者仅占53.4%。这是否意味着应考虑在术前完成全身治疗？18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET-CT，ESOPEC试验未要求）可用于评估化疗后代谢反应，并指导是否继续化疗或进行手术。血浆ctDNA水平也可用于评估治疗应答和微小残留疾病，以指导术后治疗决策。此外，更有效的全身治疗方案和管理策略的优化，可能显著提高食管腺癌患者的治愈率。未来研究可进一步探索这些方向，以改善患者的预后。

Hoeppner等人的试验于2016年2月至2020年4月期间招募患者。自试验启动以来，食管腺癌的基因组特征和分子亚型已逐渐被明确。与其他癌症的结果类似，根据分子亚型量身定制的围手术期治疗策略可能比对所有患者采用统一方案更具疗效。目前，治疗靶点包括扩增的人表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2），约20%食管腺癌患者表达该受体。尽管早期研究显示，对于HER2过表达的可切除食管腺癌患者，术前放化疗联合曲妥珠单抗并未显著优于单纯术前放化疗，但针对HER2扩增患者的其他研究仍在积极进行中。

此外，约3%~5%的食管腺癌患者属于微卫星不稳定性（MSI）肿瘤，这类患者可通过围手术期免疫检查点抑制剂联合或不联合化疗进行治疗。针对Claudin 18.2的靶向药物近期已获美国食品药品管理局（FDA）批准，可用于治疗不可切除的胃癌及食管胃连接部癌，这为食管腺癌的治疗提供了新的可能性。

CheckMate 577试验显示，对于既往接受术前放化疗后仍有残留病理病变的食管鳞癌和食管腺癌患者，术后使用纳武利尤单抗（程序性死亡配体1 [PD-L1] 抑制剂）显著延长了无病生存期（DFS），而在Hoeppner等人的试验中，FLOT组83%的患者在手术后仍有残留病理病变。目前，免疫检查点抑制剂作为食管腺癌围手术期治疗的一部分正处于积极研究阶段，但尚未形成明确结论。要使该策略发挥作用，需仔细评估分子靶标。例如，对于PD-L1水平极低（综合阳性评分[CPS]低于1，评分范围为1~100）的晚期胃癌或食管腺癌患者，免疫检查点抑制剂联合化疗的疗效并不优于单纯化疗，因此免疫治疗的适应证正在重新评估。在CheckMate 577试验中，术后使用纳武利尤单抗对基线CPS低于5患者的DFS获益较小，而CPS≥5的患者表现出更显著的获益。

ESOPEC试验的结果表明，与术前化疗加放疗相比，当前最有效的全身化疗方案FLOT可显著提高食管腺癌患者的OS。未来，更高效的围手术期全身治疗，包括根据肿瘤特征定制的个性化药物，有望进一步改善食管腺癌患者的预后，提高长期生存率。

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