上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科；†华东医院呼吸科

部分病情严重的哮喘患者在使用较高级别的治疗方案后依然无法很好控制病情，生物制剂靶向治疗作为一种新的治疗手段，开启了针对这类难治性哮喘患者的精准治疗时代。

贝那利珠单抗（benralizumab）是一种IL-5靶向药物，已被美国FDA授予了治疗高嗜酸性粒细胞综合征（HES）的孤儿药资格（ODD）。重度嗜酸性粒细胞哮喘患者尽管对高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）反应不佳，但逐步增加ICS用量仍是常规治疗方法。对生物制剂有反应的患者，建议减少ICS剂量，但几乎没有相关安全性证据。

SHAMAL研究[1]是一项对重度嗜酸性粒细胞哮喘患者减少每日维持ICS剂量的随机、多中心、开放标签的4期临床试验，随机分配168名患者（是导入期纳入患者总数的81%）到ICS减量组（n=125 [74%]）和对照组（n=43 [26%]）。

110名（92%）患者减少了ICS-福莫特罗剂量：18名（15%）减少到中等剂量，20名（17%）减少到低剂量，72名（61%）减少到仅按需用药。在未漏服药物的减量组118名患者中，113名（96%）患者的第32周剂量维持到第48周；减量组114名（91%）患者在减量期间没有出现任何哮喘发作。两组之间的不良事件发生率相似。减量组91名（73%）和对照组35名（83%）患者发生不良事件，其中17名患者在研究期间发生严重不良事件：减量组12例（10%），对照组5例（12%）。在研究期间无死亡发生。总体而言，接受贝那利珠单抗治疗的92%患者成功减少ICS剂量，并维持良好的哮喘控制。这为重度嗜酸性粒细胞哮喘患者的ICS减量提供了循证支持，有助于减少与长期ICS用药相关的不良反应。

TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是Th2细胞介导的哮喘炎症的中央调节因子，在气道炎症的发生和持续中扮演关键角色。它推动下游2型细胞因子释放，引起炎症和哮喘症状。特泽鲁单抗是全球首个靶向TSLP的治疗严重哮喘抗体药物，同时也是唯一一款被批准用于治疗严重哮喘，而不受特定表型（例如嗜酸性粒细胞性哮喘或过敏性哮喘）或生物标志物限制的生物制剂。

生物制剂对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者尚未能取得其在哮喘患者治疗中所见的临床效果。

度普利尤单抗是一种人单克隆IgG4抗体，通过特异性结合IL-4和IL-13受体复合物共有的IL-4Rα亚基抑制其信号传导，从而抑制细胞因子诱导的炎症反应，如促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE释放等。度普利尤单抗在一项纳入COPD合并2型炎症且加重风险升高患者的3期试验中显示出有效性和安全性，2024年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的NOTUS研究[3]是第二项证实其疗效的3期、双盲、随机试验。

该研究纳入935名嗜酸性粒细胞升高COPD患者。COPD中度或重度急性加重的年发生率在度普利尤单抗组为0.86，在安慰剂组为1.30（率比[rate ratio]，0.66；95% CI，0.54~0.82；P<0.001）。与安慰剂组相比，度普利尤单抗组吸入支气管扩张剂前第一秒用力呼气量（FEV1）从基线到第12周有所提高，两组FEV1在第12周的显著最小二乘均值差异为82 mL（P<0.001），第52周为62 mL（P=0.02），但没有观察到两组从基线到52周的生活质量评分（SGRQ）变化存在显著差异。两组的不良事件发生率相似，且与度普利尤单抗的既定特征一致。该研究首次在2型炎症相关COPD患者中验证了靶向治疗的有效性。

观察性研究提示使用β受体阻滞剂可能降低COPD急性加重的风险，但一项随机临床试验显示β受体阻滞剂美托洛尔并没有减少急性加重的风险。BICS研究[4]探索了另一种β受体阻滞剂比索洛尔对COPD急性加重高危患者的疗效。该研究在英国76个研究中心（45个初级保健诊所和31个二级诊所）进行。从2018年10月17日至2022年5月31日，研究共招募1574名中度及以上气流阻塞的COPD患者，以及在过去12个月内至少有2次经口皮质类固醇、抗生素或两者联合治疗的COPD急性加重患者。患者被随机分配到比索洛尔组（n=261）或安慰剂组（n=258）。比索洛尔初始剂量是1.25 mg/日，并使用标准化方案在4个疗程内根据患者耐受性调整至最大剂量5 mg/日。

研究结果表明，比索洛尔组526例患者的平均急性加重率为2.03/年，而安慰剂组513例患者的平均急性加重率为2.01/年。校正后的加重率比为0.97（95% CI，0.84~1.13；P=0.72）。比索洛尔组255名患者中有37名发生了严重不良事件（14.5%），而安慰剂组251名患者中只有36名发生了此类事件（14.3%；相对风险，1.01；95% CI，0.62~1.66；P=0.96）。该研究表明，在COPD急性加重高危人群中，比索洛尔治疗并不能减少COPD加重次数。

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的进展性纤维化性肺部疾病，其主要特征是肺功能逐渐下降、呼吸道症状恶化，最终因呼吸衰竭或相关合并症而死亡。目前，IPF患者的治疗选择非常有限，现有疗法仅能延缓疾病进展，无法治愈疾病。中外研究者一直在积极探索治疗IPF的新疗法，以填补该领域高度未满足的临床需求。

随着对IPF相关信号通路和发病机制的深入探索，越来越多的靶点被用于IPF的药物研发，其中包括结缔组织生长因子（CTGF）、正五聚蛋白-2（pentraxin-2）、自分泌运动因子-溶血磷脂酸通路、整合素αvβ6以及磷酸二酯酶4（PDE4）等。

然而，IPF新药研发之路并非一帆风顺，zinpentraxin alfa和pamrevlumab两个药物的3期临床试验相继以失败告终。但bexotegrast、JNK抑制剂的初步研究结果却令人鼓舞。

pamrevlumab是一种全人源性抗体，可靶向抑制CTGF的活性。CTGF是组织重塑和纤维化的中心介质，广泛参与多种纤维化和增生性疾病，影响全身器官系统。在2期临床试验中，pamrevlumab延缓了IPF进展，且未观测到明显的不良事件。

EPHYRUS-1研究[5]是一项3期临床试验，旨在评价pamrevlumab治疗IPF的有效性和安全性。研究共纳入来自9个国家117家医疗机构的356例年龄在40至85岁的IPF患者，他们在入组时均未接受尼达尼布或吡非尼酮抗纤维化治疗。患者随机分成2组：pamrevlumab治疗组（每3周静脉注射30 mg/kg；n=181）或安慰剂组（n=175），治疗持续48周。在356例患者（平均年龄70.5岁；其中男性258例[72.5%]，白种人221例[62.1%]）中，277例（77.8%）完成了试验。

从基线到第48周，两组的用力肺活量（FVC）绝对变化没有显著差异（最小二乘平均值，pamrevlumab组为−260 mL，安慰剂组为−330 mL；组间平均差异70 mL [95% CI，−60~190 mL；P=0.29]）。在pamrevlumab治疗组中，有160例患者（88.4%）发生治疗相关不良事件，其中51例患者（28.2%）发生了严重不良事件；在安慰剂组中，151例（86.3%）发生治疗相关不良事件，60例（34.3%）发生严重不良事件。在研究期间，每组均有23例患者死亡（pamrevlumab组为12.7%，安慰剂组为13.1%）。pamrevlumab未能显著延缓FVC变化，但显示出良好的安全性。

zinpentraxin alfa曾在一项为期28周的2期临床试验中表现出抗纤维化潜力，因此研究者开展了3期试验STARSCAPE[6]，以评估其在IPF患者中的有效性及安全性。这项3期试验为期52周，采用双盲、安慰剂对照设计，涉及29个国家的275家医院，共纳入664例IPF患者。入组患者以1:1的比例随机接受静脉注射安慰剂或每4周一次注射10 mg/kg剂量的zinpentraxin alfa。

预设的无效性分析表明，与安慰剂组相比，zinpentraxin alfa治疗组无明显获益，故研究提前终止。在最终分析中，安慰剂组和zinpentraxin alfa组从基线到第52周的FVC绝对变化相似（分别为2214.89 mL和2235.72 mL；P=0.5420），次要终点也未见明显疗效。在两组患者中，分别有72.3%和74.6%的患者发生了一种或多种不良事件。进一步分析显示，2期试验中zinpentraxin alfa有临床获益的可能原因是2例安慰剂组患者FVC极端下降。总之，STARSCAPE研究表明，zinpentraxin alfa治疗未能为IPF患者带来临床获益。

bexotegrast（PLN-74809）是一种每日口服一次的在研IPF药物。INTEGRIS-IPF研究[7]是一项2a期多中心临床试验，旨在评估bexotegrast的安全性和有效性。入组IPF患者随机分为两组，一组接受不同剂量的bexotegrast（40、80、160或320 mg），另一组服用安慰剂。在每个bexotegrast剂量队列中，患者接受或不接受背景IPF治疗（吡非尼酮或尼达尼布）的比例大约为3:1，治疗持续至少12周。

结果显示，bexotegrast的耐受性良好，在bexotegrast组和安慰剂组中，治疗相关不良事件发生率相似（分别为62/89 [69.7%]和21/31 [67.7%]）。腹泻是最常见的治疗相关不良事件，大多数腹泻患者同时接受了尼达尼布治疗。与接受安慰剂（无论是否有背景治疗）的参与者相比，接受bexotegrast治疗的患者在12周内的FVC下降幅度较小。定量肺纤维化成像显示，bexotegrast具有剂量依赖性抗纤维化作用，与安慰剂组相比，bexotegrast组的纤维化相关生物标志物水平有所下降。该研究结果表明，bexotegrast具有良好的安全性。对FVC、定量肺纤维化成像和纤维化生物标志物的探索性分析提示bexotegrast可能具有抗纤维化作用。INTEGRIS-IPF研究结果令人鼓舞，显示bexotegrast作为IPF潜在治疗药物的前景。未来的大规模3期试验有望进一步验证其疗效，并优化治疗剂量和患者群体选择。

一项关于JNK抑制剂CC-90001治疗IPF的2期、双盲、安慰剂对照试验[8]显示，CC-90001组患者的FVC下降幅度显著小于安慰剂组（平均差异，−80 mL；95% CI，−140~−20；P=0.01），表明CC-90001有潜力减缓肺功能下降。高分辨率CT评估显示，CC-90001组患者的肺纤维化范围进展明显低于安慰剂组（P=0.03）。在6分钟步行距离（6MWD）测试中，JNK抑制剂组患者有小幅改善（平均增加20米，P=0.04），而安慰剂组则未见变化。虽然CC-90001组在SGRQ评分上有所改善，但未达到统计学显著性。JNK抑制剂在IPF患者中显示出减缓肺功能下降的潜力，特别是在FVC和高分辨率CT评估的肺纤维化范围方面。尽管生活质量改善未达到显著性，但本研究为IPF治疗提供了新靶点和潜在疗法选择。

肺动脉高压（PAH）是一种罕见的进行性疾病，其特点是肺部小动脉壁增厚、管腔变窄，导致这些动脉内的压力增加，从而对心脏产生压力。PAH的发病机制涉及三个主要过程，包括炎症、细胞增殖和纤维化，这些过程在肺部小动脉壁增厚、管腔变窄和僵硬中起着重要作用，通常被称为“血管重塑”。目前批准的PAH疗法主要通过血管扩张剂舒张血管，但无法逆转由炎症、增殖和纤维化引起的血管重塑。

MK-5475是一种新型吸入性可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可选择性扩张肺血管，已经在临床前研究中获得概念验证，显示能够靶向降低肺部血管阻力和压力。INSIGNIA-PAH研究[9]是一项2期临床试验，共纳入168例患者，按照1:1:1:1的比例分组，分别接受每天一次吸入安慰剂，32、100或380 μg MK-5475，持续12周。

结果显示，在第12周时，安慰剂校正的肺血管阻力（PVR）变化在各剂量组分别为：32 μg组，−9.2%（95% CI，−21.3%~2.9%；P=0.068）；100 μg组，−22.0%（95% CI，−33.7%~−10.3%；P<0.001）；380 μg组，−19.9%（95% CI，−33.3%~−6.4%；P=0.002）。在6MWD方面，MK-5475组与安慰剂组之间未观察到显著差异。各治疗组的治疗相关不良事件和严重不良事件相似。3例参与者死亡，其中安慰剂组2例，MK-5475 100 μg组1例。MK-5475 100 μg组有1例参与者出现症状性低血压，1例参与者有咯血。作为一种吸入性靶向治疗药物，MK-5475在PAH中显示了潜在的肺选择性效应，但其临床意义需要通过3期试验加以验证。

动物实验表明，阿那曲唑可通过抑制芳香化酶降低PAH。PHANTOM研究是一项随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验，研究者在7个中心纳入84例PAH患者，以评估阿那曲唑治疗PAH的潜在疗效[10]。结果显示，阿那曲唑组和安慰剂组6个月时6MWD的变化没有显著差异（安慰剂校正的治疗效果为−7.9 m；95% CI，−32.7~16.9；P=0.53）。两组的不良事件发生率没有显著差异。

慢性铜绿假单胞菌（PA）感染与支气管扩张患者的急性加重风险和死亡率密切相关。PROMIS-Ⅰ和PROMIS-Ⅱ研究[12]评估了雾化吸入12个月多粘菌素E甲磺酸钠的安全性和有效性。两项研究在17个国家招募了发生铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症患者，这些患者在过去一年中至少经历过两次需要口服抗生素或一次需要静脉注射抗生素的急性发作史。

PROMIS-Ⅰ研究共随机分配377名患者，在改良意向性治疗人群中，176例患者接受雾化吸入多粘菌素E甲磺酸钠治疗，197例患者雾化安慰剂治疗。结果显示，多粘菌素E甲磺酸钠组的年加重率为0.58，而安慰剂组为0.95（OR，0.61；95% CI，0.46~0.82；P=0.0010）。

PROMIS-Ⅰ研究表明，吸入多粘菌素E甲磺酸钠显著降低了支气管扩张患者的年均加重率。PROMIS-Ⅱ研究共随机分配287例患者，其中152例分配到多粘菌素E甲磺酸钠组，135例分配到安慰剂组。由于Covid-19大流行的影响，PROMIS-Ⅱ研究提前终止。对于已有数据的分析显示，多粘菌素E甲磺酸钠组和安慰剂组的年加重率没有显著差异（0.89 vs. 0.89；OR，1.00；95% CI，0.75~1.35；P=0.98）。

在安全性方面，研究未发现重大安全问题。在PROMIS-Ⅰ中，多粘菌素E甲磺酸钠组和安慰剂组分别有142例（81%）和159例患者（81%）发生不良事件；在PROMIS-Ⅱ中，两组数据分别为123例（81%）和104例患者（77%）。两项研究均未报告与研究治疗相关的死亡事件。

尽管PROMIS-Ⅰ结果支持吸入抗生素作为支气管扩张患者的长期治疗选择，但PROMIS-Ⅱ的不同结果提示需要通过进一步的多中心试验验证这一治疗方法的长期效果。

全世界每年约有50万人患利福平耐药结核病。传统耐多药结核病的治疗疗程长，不良反应多。

TB-PRACTECAL研究[13]是近年来结核病治疗领域的一项重大突破。这是一项开放标签、随机、对照、2b~3期、多组、多中心、非劣效性试验，旨在评估短程全口服方案BPaLM（贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺、莫西沙星）治疗利福平耐药结核病（RR-TB）的安全性和有效性。研究分为两个阶段，最终分析数据覆盖了72周和108周的随访。本次报告的为108周随访数据，而2022年发布于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的结果则是评估BPaLM方案初步效果的期中分析。

这项临床研究在乌兹别克斯坦、白俄罗斯和南非的七家医院和社区医院进行，共招募15岁及以上RR-TB患者552例。在试验的第一阶段，152例随机分配到标准治疗组（36~80周），123例分配到BPaL组（贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺口服24周），151例分配到BPaLM组（BPaL和莫西沙星），126例分配到BPaLC组（BPaL和氯法齐明）。第一阶段的标准治疗组和BPaLM组患者进入本次报道的第二阶段。

主要结局是在改良意向性治疗人群（所有接受至少一剂研究药物的利福平耐药患者）和符合方案人群（改良意向性治疗群体的一个子集，排除未完成方案疗程的参与者[除因治疗失败或死亡外]和因违反至少一项纳入或排除标准而提前停止治疗的参与者）中出现复合不良结局（治疗失败、死亡、治疗中断、疾病复发或失访）的参与者百分比。同时，研究还在安全性人群中评估了安全性。非劣效性界值为12%。安全性人群包括BPaLM组的151例和标准治疗组的151例，改良意向性治疗人群包括BPaLM组的138例和标准治疗组的137例。在改良意向性治疗人群中，BPaLM组137例可评估结局的参与者中有16例（12%）报告了不良结局，标准治疗组有56例（41%）报告了不良结局（风险差异，−29.2%；96.6% CI，−39.8~−18.6；非劣效性和优效性P<0.0001）。

在151例接受BPaLM治疗的患者中，34例（23%）出现3级或更高级别的不良事件或严重不良事件，而接受标准治疗的151例患者中有72例（48%）出现此类事件（风险差异，−25.2%；96.6% CI，−36.4~−13.9）。在第72周时，标准治疗组报告了5例死亡，其中1例（Covid-19）与治疗无关，4例（急性胰腺炎、自杀、猝死和心脏猝死）被判断为与治疗相关。

该试验表明24周全口服BPaLM方案治疗RR-TB是安全有效的，世界卫生组织（WHO）据此推荐BPaLM作为RR-TB的首选治疗方案。这项研究不仅标志着RR-TB治疗进入全口服短程治疗时代，也为未来进一步优化方案奠定了坚实基础。

社区获得性肺炎（CAP）相关感染性休克是严重的感染性疾病，死亡率高，糖皮质激素可能改善这些患者的结局。然而，糖皮质激素在CAP相关与非CAP相关感染性休克中疗效是否一致尚不明确。

研究者基于3期随机试验APROCCHSS数据开展了氢化可的松联合氟氢可的松治疗CAP相关或非CAP相关感染性休克的预先计划的亚组分析[14]。APROCCHSS研究在法国的34个中心进行，共纳入1241例患者，其中 562例为CAP患者（安慰剂组279例，皮质类固醇组283例），648例为非CAP患者（安慰剂组329例，皮质类固醇组319例），31例无法明确区分是否患CAP。

在CAP患者中，第90天时，在接受氢化可的松加氟氢可的松治疗的283例患者中有109例（39%）死亡；在接受安慰剂治疗的279例患者中，有143例（51%）死亡（OR，0.60；95% CI，0.43~0.83）。在非CAP患者中，第90天时，氢化可的松联合氟氢可的松组的319例患者中有148例（46%）死亡，安慰剂组的329例患者中有157例（48%）死亡（OR，0.95；95% CI，0.70~1.29）。在CAP和非CAP的亚组中，皮质类固醇对90天死亡率的影响存在显著差异（P=0.046）。

在APROCCHSS试验的1241例患者中，648例（52%）患急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（安慰剂组328例，皮质类固醇组320例）。第90天时，皮质类固醇组和安慰剂组分别有155例（48%）和186例（57%）患者死亡。ARDS患者在第90天的死亡OR为0.72（95% CI，0.53~0.98），非ARDS患者为0.85（0.61~1.20）（乘法交互作用P=0.45）。

在随机分组后180天内，至少发生一次严重不良事件（皮质类固醇组与安慰剂组）的OR在CAP亚组为0.64（95% CI，0.46~0.89），而在非CAP亚组中为1.02（0.75~1.39）（乘法交互作用P=0.044）。在针对CAP和感染性休克患者的预先指定的亚组分析中，与安慰剂相比，氢化可的松联合氟氢可的松显著降低了死亡率。尽管大部分CAP患者也符合ARDS标准，但亚组分析的统计学功效不足，无法完全区分ARDS和CAP对皮质类固醇降低死亡率的影响。没有证据表明皮质类固醇在非CAP亚组中有显著的治疗效果。

高流量氧疗（HFNO）和无创辅助通气（NIV）是急性呼吸衰竭（ARF）患者中常用的呼吸支持方式。然而，这两种呼吸支持方式在不同患者亚组中的疗效比较尚存争议。RENOVATE研究[15]旨在评估HFNO与NIV在5类ARF患者中对疾病进展和死亡率的影响差异。研究在巴西33家医院进行，招募了1766例住院成年患者，共分为5个亚组：非免疫抑制的低氧血症患者、免疫抑制的低氧血症患者、COPD急性加重伴呼吸性酸中毒患者、急性心源性肺水肿（ACPE）患者、Covid-19相关低氧血症患者。

总人群分析显示，HFNO组的气管插管或死亡率为39%（344/883），NIV组为38%（336/883），差异无显著性。亚组分析显示，在免疫抑制患者中，HFNO组的气管插管或死亡率为57.1%，NIV组为36.4%（非劣效性后验概率[NPP]，0.989）。该亚组因无效性提前停止招募患者。在非免疫抑制患者中，HFNO组气管插管或死亡率为32.5%，NIV组为33.1%（NPP，0.999）。在ACPE患者中，HFNO组为10.3%，NIV组为21.3%（NPP，0.997）。在Covid-19患者中，HFNO组为51.3%，NIV组为47.0%（NPP，0.997）。在COPD急性加重患者中，HFNO组为28.6%，NIV组为26.2%（NPP，0.992）。两组严重不良事件发生率相近，HFNO组为9.4%，NIV组为9.9%。

在这5类急性呼吸衰竭患者中，与NIV相比，HFNO对于大部分患者亚组（4/5）满足了主要结局（气管插管或7天内死亡）的非劣效性标准。然而，COPD、免疫抑制患者和ACPE患者的样本量较小，结果对分析模型的敏感性较高，因此需要进一步研究以确认HFNO在这些亚组的疗效。

此项研究全面探讨了HFNO与NIV在不同急性呼吸衰竭患者中的疗效和安全性，为临床决策提供了新的高质量证据。尽管整体结果表明HFNO在大多数亚组中表现出非劣效性，但在某些亚组中仍存在争议。未来需要开展更大规模和更精确的研究，以明确不同病理背景下的最佳治疗选择。

高强度无创正压通气（NPPV）是否能降低COPD急性加重期伴高碳酸血症患者的气管插管需求，目前尚不明确。HAPPEN研究[16]旨在比较高强度NPPV与低强度NPPV对气管插管需求的影响。该研究在中国30家医院的普通呼吸科病房（非ICU）中进行，共纳入300例COPD急性加重患者。入组患者需满足以下条件：急性加重期，PaCO2＞45 mm Hg，经6小时低强度NPPV治疗后仍存在高碳酸血症。患者被随机分配到高强度NPPV组（147例，吸气正压调整至潮气量达10~15 mL/kg预测体重）和低强度NPPV组（153例，吸气正压调整至潮气量达6~10 mL/kg预测体重）。

结果显示，高强度NPPV组中4.8%（7/147）的患者符合气管插管标准，而低强度NPPV组中13.7%（21/153）的患者符合气管插管标准（绝对差异，−9.0%；95% CI，−15.4%~−2.5%；单侧P=0.004）。在实际插管率方面，高强度NPPV组为3.4%（5/147），低强度NPPV组为3.9%（6/153）（绝对差异，−0.5%；95% CI，−4.8%~3.7%；P=0.81）。高强度NPPV组37.4%（55/147）患者发生腹胀，高于低强度NPPV组的25.5%（39/153）。

对于COPD急性加重伴持续高碳酸血症的患者，高强度NPPV显著降低了符合气管插管标准的比例。然而，由于低强度NPPV组患者可切换至高强度NPPV，导致两组间的实际插管率无显著差异。

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