全世界每年约有35万人死于宫颈癌，而宫颈癌可通过接种HPV疫苗和筛查进行预防。新型化疗、放疗和免疫疗法可延长患者生存期。今晨，《新英格兰医学杂志》发表综述，总结宫颈癌的危险因素、筛查和预防、分期，以及手术、放化疗、免疫治疗等治疗方式。我们在此发布中文翻译。阅读英文原文，请点击文末“原文链接”。![]()
据报道，2020年全球新增宫颈癌病例604,127例，相关死亡病例341,831例。拉丁美洲、撒哈拉以南非洲和包括印度在内的东南亚等医疗资源匮乏地区的疾病负担较重（图1A；见互动图表）。社会经济状况与宫颈癌发病率和死亡率之间存在明显关联，随着国家人类发展指数平均值提高，宫颈癌发病率和死亡率会逐渐降低。2024年，美国预计将新增病例13,820例，相关死亡病例4360例；欧盟预计将新增病例58,169例（56%来自中欧和东欧），相关死亡病例22,989例。患者确诊宫颈癌的中位年龄为50岁。宫颈癌危险因素与性行为相关。初次性交年龄较早、有多个性伴侣、伴侣有多个性伴侣、缺乏筛查机会，以及巴氏涂片检查异常、人乳头瘤病毒（HPV）感染、宫颈不典型增生或性传播感染（或这些情况的组合）史都会增加患病风险。吸烟和口服避孕药也被认为是增加宫颈癌患病风险的因素。HPV是一种双链DNA病毒，以游离基因形式复制。低危亚型HPV（最常见的是6型和11型）可能会导致肛门生殖器疣。高危亚型HPV（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59型）携带的癌基因受到E2调节蛋白的抑制（图1B）。病毒在E2阅读框内与宿主基因组整合，导致E6和E7转录。E6和E7可分别降解细胞肿瘤抑制基因产物p53和pRb并使其失活。图1. 宫颈癌的流行病学、遗传学、细胞学和病理学特征图A显示2022年全球宫颈癌的年龄标准化发病率和死亡率。数据来自GLOBOCAN数据库。图B显示致癌亚型HPV-16病毒，图中绘制了L1和L2衣壳蛋白，E2以及病毒癌基因产物E6和E7。具备抗原性的L1的cDNA被用于开发HPV疫苗，其中应用了病毒样颗粒技术。当HPV以双链环状DNA这一游离基因形式存在时，E2产物会阻止癌基因表达，但HPV与宿主基因组的整合发生在E2阅读框中，从而使E6和E7可以转录。其蛋白质产物可分别降解细胞肿瘤抑制基因产物p53和pRb并使其失活，最终导致血管内皮生长因子表达增加和肿瘤血管生成。图C的宫颈巴氏涂片显示高级别鳞状上皮内病变，可观察到化生细胞质、核质比高、细胞核深染和核被膜不规则。图D显示醋酸染色后的阴道镜下宫颈放大图。异常血管标志（如本例中的镶嵌现象，以及点状和/或不规则血管）代表血管生成，这些发现与高级别不典型增生或者2级或3级宫颈上皮内瘤变吻合。图E显示宫颈鳞状细胞癌，伴有挖空细胞非典型性、大量嗜酸性细胞质和角化。宫颈鳞状细胞癌通常与HPV-16感染相关。图F显示宫颈腺癌，细胞呈柱状，细胞核长且深染，染色质粗糙；极性消失，有丝分裂活跃。腺癌通常发生于感染HPV-18的情况下。HPV在生活中无处不在。有性行为的人可能会出现一过性感染。感染高危HPV的女性如果在30岁之前未能清除病毒，则可能出现宫颈上皮内瘤变（CIN）或不典型增生。上述情况是浸润性疾病的癌前病变，经过10~15年可能发展成浸润性疾病。在暴露于HPV之前接种预防性疫苗有效（表1）。* 美国免疫接种咨询委员会向疾病控制和预防中心（CDC）主任提供建议和指导。美国有三种获得许可的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗：HPV二价疫苗（16和18型）、四价疫苗（6、11、16和18型）和九价疫苗（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）。疫苗接种可从9岁开始。9~26岁的免疫力低下者（包括人类免疫缺陷病毒感染者）应接种三剂HPV疫苗。男性接种疫苗可降低女性的感染率。† 美国预防服务工作组（USPTF）的筛查指南获得美国妇产科医师学会、美国阴道镜和宫颈病理学学会（ASCCP）以及妇科肿瘤学会的认可。ASCCP支持美国癌症学会（ACS）于2020年发布的筛查指南。ACS指南与USPSTF指南基本一致，区别如下：不建议21~25岁人群接受筛查；25~65岁人群的首选筛查方法是每5年进行一次HPV初检，并且每5年进行一次联合检测或每3年进行一次单独细胞学检测是可接受的替代方法；对于无以下病史的65岁以上人群，不建议接受筛查：2级或3级宫颈上皮内瘤变、过去25年中更严重诊断结果或宫颈癌病史。应用巴氏涂片检测轻度至中度宫颈不典型增生（CIN 2或CIN 3）（图1C）的灵敏度和特异性分别为55.4%和96.8%，高危HPV检测的灵敏度和特异性分别为94.6%和94.1%。在印度农村地区，在34,126名健康女性中，HPV检测与标准方案（即不进行筛查）相比降低了宫颈癌死亡率（风险比，0.52；95%置信区间[CI]，0.33~0.83）。通过HPV检测进行初筛得到了ATHENA和HPVFOCAL试验结果的支持，现行指南由美国预防服务工作组（表1）发布。在阴道镜下放大宫颈转化区（鳞状上皮向柱状上皮转化的区域）和鳞柱状上皮交界处并进行醋酸染色，可发现增厚的“醋白”上皮和血管标志（如镶嵌现象、点状和非典型血管），这些发现提示提示不典型增生或微浸润（图1D）。活检可确诊疾病。浸润前疾病可采用消融术（二氧化碳激光或冷冻疗法）或切除术（转化区大环切除术或锥切术）进行治疗。美国阴道镜和宫颈病理学学会制定的治疗方案法可在app.asccp.org获取。美国国立癌症研究所在印度资助的一项试验显示，醋酸染色肉眼观察法联合立即冷冻疗法可将宫颈癌死亡率降低30%，之后，世界卫生组织批准在医疗资源匮乏的地区采用该方法。约有50%~75%的CIN 1或CIN 2患者会出现病变自发消退，因此可以对部分患者进行保守治疗和随访。宫颈癌分期和治疗是根据国际妇产科医学联盟（FIGO）标准（图2A）进行，该标准于2018年更新，现在包括淋巴结的病理或放射学评估（表2）。重度不典型增生（CIN 3）和微浸润（FIGO ⅠA1或ⅠA2期）患者可能没有症状；ⅠB1或ⅠB2期患者可能有异常出血或盆腔疼痛和压迫感。宫颈癌通过局部侵犯方式和通过子宫旁组织内局部区域淋巴管扩散到盆腔淋巴结。在局部晚期病例（ⅠB3期至ⅣA期）中，盆腔侧壁侵犯伴肾积水可能会导致胁腹痛、下肢水肿和深静脉血栓形成（DVT）；还可能出现血尿和/或直肠出血。锁骨上淋巴结肿大和咯血表明有转移性疾病（ⅣB期）。图A显示FIGO分期中的早期和局部晚期宫颈癌。图B显示一例绝经前FIGO ⅠB2期宫颈癌患者的根治性子宫切除术联合双侧输卵管切除术的手术标本，患者希望保留卵巢。将阴道上段和双侧子宫旁组织与子宫、宫颈和输卵管整块切除。该手术适用于ⅠA2期至ⅠB2期疾病，采用开腹手术联合双侧盆腔淋巴结清扫术。对于ⅠA2期至ⅠB1期患者，如果宫颈锥切术的切缘清晰，或者术前磁共振成像显示间质浸润范围有限，则可采用筋膜外子宫切除术联合淋巴结清扫术。图C显示三维适形盆腔放疗的计划靶区和临床靶区，覆盖阴道上段、双侧子宫旁组织和有风险的淋巴结链。剂量分配方式可避免有风险的器官（即膀胱和直肠）受到影响。正在进行的EMBRACE-II试验（NCT03617133）旨在通过先进的靶区选择方法和轮廓勾画方案进行调强放疗和影像引导的近距离放疗，以提高局部、淋巴结和全身控制率，并降低致病率。图C影像由Tanuja A. Bhandari博士提供。表2. 根据2018年FIGO分期列出的浸润性宫颈癌治疗方案* 有生育能力并希望保留生育力的ⅠA1期至ⅠB1期患者可接受单纯宫颈锥切术（边缘清晰）。监测应包括目视检查和宫颈触诊、系列细胞学检测（联合或不联合HPV检测）以及宫颈管搔刮术。对于病变直径大于2 cm且<4 cm的患者，如果希望保留生育力，可考虑进行根治性宫颈切除术联合淋巴结清扫术，并立即实施宫颈环扎术。应告知患者，对直径大于2 cm的肿瘤实施宫颈切除术的肿瘤学安全性尚未确定。† 如果术前磁共振成像显示间质浸润范围有限或者宫颈锥切术的切缘清晰，则ⅠA2期或ⅠB1期患者可避免根治性子宫切除术。对于接受筋膜外或根治性子宫切除术的绝经前患者，如果术中观察卵巢正常，则可将卵巢留在原位。为降低患高级别浆液性卵巢癌的风险，无论决定保留还是切除卵巢，都建议在子宫切除术中切除输卵管。如果根据术前或术中状况确定需要辅助放疗，可考虑将卵巢向外侧移位至同侧结肠旁沟。根治性子宫切除术应采用开腹手术，而不是腹腔镜或机器人辅助腹腔镜手术。前哨淋巴结定位目前正在研究中，尚不能将其视为标准疗法。如果有两项或两项以上高危或中危因素（肿瘤直径大、深层间质浸润或淋巴血管间隙浸润[GOG-092 Sedlis标准]），则在子宫切除术后进行辅助盆腔放疗。如果发现一项或多项高危特征（阴道边缘、子宫旁组织或盆腔淋巴结有浸润性疾病[GOG-0109 Peters标准]），则应进行辅助放化疗。‡ 放化疗包括每周一次顺铂（40 mg/m2体表面积）和外照射放疗（每天1.8 Gy）（采用三维适形或调强放疗），之后进行高剂量腔内或影像引导的近距离放疗，使A点（定义为宫颈外口上方2 cm处，即子宫动脉在子宫旁组织中与输尿管交叉处）总剂量达到80~85 Gy，并对特定病例的单侧或双侧子宫旁组织进行8~10 Gy加量。间质近距离放疗可能适用于几何形状复杂的肿瘤。§ 对于Ⅲ期至ⅣA期疾病，放化疗联合帕博利珠单抗（放化疗期间每21天200 mg，放化疗结束后每21天200
mg，放化疗结束后15个周期）治疗不受生物标志物限制。¶ 将PD-L1阳性肿瘤细胞、PD-L1阳性淋巴细胞和PD-L1阳性巨噬细胞总数相加，除以存活肿瘤细胞总数，再将结果乘以100，即可得出量化PD-L1表达水平的联合阳性评分（CPS）。如果没有禁忌证（如重度高血压、愈合中的伤口、出血风险增加、有临床意义的蛋白尿或肾病综合征、肿瘤位置导致形成瘘管的风险高或者小肠梗阻症状或体征），可考虑为CPS大于1的ⅣB期患者加用贝伐珠单抗。对患者进行血清分析（全血细胞计数、电解质和肌酐水平）、尿液分析和影像学检查的同时，还应进行各系统分析、一般查体、窥器和直肠阴道检查。正电子发射断层扫描联合轴向CT平扫可提高对直径≥1 cm的主动脉旁淋巴结转移的灵敏度。如果肿瘤体积较大，则可能需要在患者麻醉状态下进行膀胱镜检查。磁共振成像（MRI）可评估阴道与膀胱和直肠之间的脂肪平面（fat plane）缺失情况。如果淋巴结的影像学特征与转移吻合，则可通过腹腔镜或CT引导活检进行外科分期。鳞状细胞癌起源于子宫颈阴道部，通常与HPV-16相关，占宫颈癌病例的75%（图1E）。腺癌可能发生于宫颈管内，占宫颈癌病例的20%~25%；其前驱疾病原位腺癌在单纯细胞学分析中可能被漏诊，原位腺癌与跳跃性病变（由正常组织分隔的肿瘤区域）和HPV-18感染相关（图1F）。鳞状细胞癌的各期预后与腺癌无异。腺鳞癌并不常见（占宫颈癌病例的3%），小细胞神经内分泌肿瘤也很罕见（<1%）。美国国家综合癌症网络（NCCN）最近更新了宫颈癌治疗指南。早期疾病（ⅠA期至ⅠB2期）可选择子宫切除术或放疗，其中手术可保留卵巢的内源性激素，而取卵可进行体外受精和代孕。与针对非肿瘤适应证的筋膜外子宫切除术不同，根治性子宫切除术联合盆腔淋巴结清扫术需要扩大双侧膀胱旁和直肠旁间隙，并沿髂内动脉在子宫动脉起始处进行结扎。分离输尿管（从骨盆分界到膀胱入口处）有助于切除子宫旁组织和2~3 cm阴道上段，以实现清晰切缘（图2B）。保留腹下神经（hypogastric nerve）可最大限度减少术后膀胱功能障碍。并发症发生率低于5%，包括围手术期出血、便秘、DVT、肺栓塞、淋巴囊肿、淋巴水肿、输尿管损伤和狭窄。根治性子宫切除术后，根据手术病理危险因素选择辅助盆腔放疗或辅助放化疗，可降低疾病复发风险（表2）。辅助放化疗后的巩固化疗并不能延长生存期。随机试验LACC比较了采用微创手术与开腹手术实施的根治性子宫切除术。微创手术的疾病复发率更高，3年无病生存率更低（91.2% vs. 97.1%）（疾病复发或宫颈癌死亡的风险比，3.74；95% CI，1.63~8.58）。在腹腔镜充气造成的腹腔内高压环境下，特伦德伦伯卧位和阴道切开术可能会导致疾病播散。美国食品药品管理局（FDA）禁止使用微创手术实施根治性子宫切除术，这一点得到了NCCN的支持。目前进行中的ROCC试验（NCT04831580）正在评估在阴道切开术前使用机器人和阴道缝合钉的根治性子宫切除术。根治性宫颈切除术（切除宫颈、阴道上段和子宫旁组织）联合宫颈环扎术以及腹腔镜下淋巴结清扫术最初是ⅠB1期女性保留生育力的选择。不到5%的患者疾病复发，在尝试怀孕的患者中有超过60%成功怀孕，但30%的患者早产。最近，SHAPE试验改变了早期疾病的治疗方法，对于直径<2 cm，术前锥切术切缘清晰或MRI评估显示间质浸润有限的肿瘤，可以采取更保守的手术（如筋膜外子宫切除术联合淋巴结清扫术）（表2）。单纯锥切术可能足以治疗ⅠA1期疾病。此外，根据SHAPE试验的结果，现在已无需实施根治性宫颈切除术。SENTICOL-2试验表明，在宫颈癌患者中，使用蓝色染料、锝-99或吲哚菁绿定位前哨淋巴结与全淋巴结清扫术相比，并发症更少。在目前进行中的SENTICOL-III试验（NCT03386734）报告生存期数据之前，仍不建议采用上述方案。妊娠为宫颈癌筛查提供了机会。每1000例妊娠中有1例并发不典型增生，在妊娠早期和妊娠中期开始时通过宫颈活检排除浸润性疾病是安全的，但应避免宫颈管取样。应由熟悉妊娠期宫颈生理变化的阴道镜医师在妊娠早中晚期进行监测，并在分娩后实施确定性治疗。一些数据提示，阴道分娩可能使不典型增生逆转。处于妊娠期，患ⅠA期至ⅠB1期疾病（通过超声和MRI确认，这两种方法都不会使胎儿受到电离辐射），并且无临床出血的患者可能也可采取保守监测。妊娠晚期使用糖皮质激素可加速胎儿肺成熟。在妊娠约34周时行剖宫产术，同时行筋膜外子宫切除术、双侧输卵管切除术和淋巴结清扫术，可避免产程发动。为避免大出血、梗阻性分娩、肿瘤通过区域淋巴管或血液播散以及转移到外阴切开部位，禁用经阴道分娩。妊娠早期患者的局部晚期疾病可在妊娠早期器官发生期之后通过新辅助化疗得到控制，从而使妊娠继续。接受根治性子宫切除术的ⅠB3期或ⅡA期患者需要辅助放化疗的可能性增加，而且更晚期疾病（ⅡB期至ⅣA期）患者如果不切除膀胱、直肠或盆腔侧壁结构，则无法实现清晰切缘。在35%~90%的患者中，单纯外照射放疗无法阻止疾病进展。有模型表明，DNA-铂加合物的形成会抑制亚致死性损伤修复、改变细胞动力学并缩小肿瘤体积，从而改善血液供应和组织氧合，这些发现支持通过化疗提高辐射敏感性和降低远处失败风险的理论依据。五项随机试验评估了将同期放化疗用于子宫切除术后肿瘤体积较大、局部区域扩散或具有高危特征的患者。虽然放化疗会增加自限性3级或4级血液学和消化道不良效应，但各试验的获益程度一致，疾病复发率降低了约50%。大多数试验中心均采用每周一次顺铂（剂量为40 mg/m2体表面积）联合每天一次盆腔放疗（每天1.8~2.0 Gy，总剂量为45.0~50.4 Gy），之后进行高剂量率腔内近距离放疗（表2）。NCCN推荐的外照射放疗靶区应在可见病变周围覆盖3 cm阴道边缘，并且覆盖有风险的子宫旁组织和淋巴结链。采用解剖学骨骼标志实施的传统放疗计划已经被CT引导的适形三维技术所取代，后者整合了软组织和解剖学数据，并且考虑了肿瘤大小和位置变化，从而使有风险的器官免受影响。一项纳入1000多例患者的荟萃分析表明，调强放疗改进了剂量分布（3级或4级消化道毒性效应和泌尿生殖系统毒性效应的比值比分别为0.55和0.31，3年总生存率没有下降）。基于CT的治疗计划和适形挡块（blocking）现已成为标准。大体肿瘤靶区、临床靶区和计划靶区由国际辐射单位与测量委员会（ICRU）第50和62号报告定义（图2C）。对于特定病例，可考虑对子宫旁组织进行一次或多次8~10 Gy加量。曼彻斯特二维近距离放疗技术可向A点（定义为宫颈外口上方2 cm处，即子宫动脉在子宫旁组织中与输尿管交叉处）提供80~85 Gy的累积辐射剂量，目前该技术已发展为三维CT引导或MRI引导的近距离放疗（表2）。EMBRACE-I试验表明，三维近距离放疗的疗效优于二维技术，而且5年时的3级或4级不良事件累积发生率较低（消化道事件，8.5%；泌尿生殖系统事件，6.8%；阴道事件，5.7%；瘘管，3.2%）。对于几何形状复杂的肿瘤，可考虑采用间质近距离放疗。OUTBACK试验纳入926例ⅠB1期至ⅣA期患者，结果显示，放化疗后使用卡铂联合紫杉醇进行四个周期巩固治疗与单纯放化疗相比，并未延长总生存期（全因死亡风险比，0.90；95% CI，0.70~1.17；P=0.81）。虽然两组患者对放化疗的依从性相似，但在被分配接受辅助化疗的患者中有22%未接受化疗，最常见的原因是患者的意愿。未设立安慰剂组可能是导致一些患者提前退出试验的原因之一。对于大体积肿瘤，可通过新辅助化疗缩小肿瘤体积，从而在不具备先进近距离放疗能力的地区实施根治性子宫切除术。然而，在欧洲癌症研究和治疗组织55994试验中（随机分配626例ⅠB2期至ⅡB期患者接受新辅助化疗和后续根治性子宫切除术或接受放化疗），两组患者的5年生存率并无显著差异（放化疗组为76%，新辅助化疗联合根治性子宫切除术组为72%；全因死亡风险比，0.84）。INTERLACE试验评估了放化疗前的诱导化疗。从2012—2022年，共计500例患者被随机分配接受单纯放化疗或在放化疗前接受每周一个周期，共六个周期卡铂（浓度-时间曲线下面积，2 mg/[mL·min]）和紫杉醇（80 mg/m2体表面积）治疗。单纯放化疗组患者和诱导化疗联合放化疗组患者的中位总治疗时间为45天；两组的3级或4级不良事件发生率分别为48%和59%。放化疗前应用诱导治疗可显著提高5年无进展生存率（疾病进展或死亡的风险比，0.65；95% CI，0.46~0.91；P=0.013）和5年总生存率（死亡风险比，0.62；95%
CI，0.40~0.91；P=0.04）。但是，目前尚不清楚如何解读这些试验结果，因为试验人群由相对低危患者组成，只有14%的患者处于Ⅲ期至ⅣA期，58%的患者为淋巴结阴性。尽管接受诱导化疗的患者全部按计划启动了放化疗（中位间隔时间，7天），但人们仍担忧如果出现有临床意义的血液学毒性，潜在根治性放化疗可能被推迟。此外，在10年招募期间，放疗技术也取得了进展。2024年1月12日，根据KEYNOTE-A18试验结果，美国FDA批准程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗联合放化疗用于FIGO 2014 Ⅲ期至ⅣA期疾病（表2）。这一适应证不受生物标志物限制，此外虽然试验纳入了ⅠB2期至ⅡB期疾病患者，而批准的治疗人群却限制在较晚期疾病患者，其原因尚不清楚。NCCN还规定，在放化疗基础上加用帕博利珠单抗只适用于Ⅲ期至ⅣA期疾病患者。宫颈癌的感染性病因以及复发或转移性疾病患者的生存获益（下文讨论）都支持免疫疗法在宫颈癌治疗中的作用。病毒整合到宿主基因组内是肿瘤发生的必要条件，并且可导致免疫检查点扩增，包括程序性死亡受体配体1和2（PD-L1和PD-L2）。PD-L1在正常宫颈组织中没有表达，但在鳞状细胞癌（高达88%的病例）和腺癌（14%的病例）中有表达。也有关于其他免疫抑制分子（细胞毒性T淋巴细胞抗原4[CTLA-4]）表达和肿瘤突变负荷增加（每兆碱基5~6个突变）的报道。肿瘤微环境中的肿瘤浸润淋巴细胞、成熟M1巨噬细胞以及CD8+和CD4+调节性T细胞数量增加与生存期延长相关。在CALLA试验中，研究者将PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合放化疗用于局部晚期疾病患者；然而，试验的主要终点（无进展生存期）并未达到显著性（疾病进展或死亡的风险比，0.84；95% CI，0.65~1.08；P=0.17）。在KEYNOTE-A18试验中，1060例ⅠB2期至ⅡB期疾病伴淋巴结转移患者或Ⅲ期至ⅣA期疾病（不考虑淋巴结状态）患者被随机分配接受放化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗（剂量为每21天200 mg，之后每42天400 mg的维持剂量，共15个周期）。中位17.9个月随访时，期中分析结果显示，帕博利珠单抗显著延长了无进展生存期（进展或死亡的风险比，0.70；95% CI，0.55~0.89；P=0.002）。PD-L1阳性肿瘤患者（定义为联合阳性评分>1）的结果与主要分析结果非常相似（风险比，0.72）。毒性效应可控，没有新的安全信号。中位29.9个月随访时，帕博利珠单抗联合放化疗显著延长了总生存期（全因死亡风险比，0.67；95% CI，0.50~0.90；P=0.004）。CALLA和KEYNOTE-A18的结局相互矛盾，这令人猜测PD-L1和PD-1抑制剂的疗效可能存在差异，以及KEYNOTE-A18纳入了更高危人群（两个以上盆腔淋巴结的短轴>1.5 cm
vs. 一个以上淋巴结的短轴>1.0 cm）。对于一些接受全面社会心理辅导的孤立中心性盆腔疾病复发患者，放疗后实施全盆腔廓清术可能是一种根治方案。对术中冰冻切片进行评估，确认主动脉旁淋巴结为阴性后，将子宫、宫颈、子宫旁组织、膀胱、直肠、阴道和（偶尔）外阴整块切除。通过回肠尿管、可控储尿囊或重建新膀胱来实现尿流改道。做临时回肠造口，并利用全层皮片移植术重建新阴道。美国国家癌症数据库（National Cancer Database）的一项研究纳入1998—2011年间接受盆腔廓清术的517例患者，其中淋巴结阴性疾病患者的中位总生存期为73.2个月。在大多数病例系列中，术中死亡率和30天死亡率均接近0%，这可能反映了围手术期治疗方案的改进。自采用放化疗以来，廓清术的适应证有所减少。宫颈癌常在照射野外复发，或在局部和远处同时复发。最近的系列病例报告主要关注在姑息治疗中实施廓清术的功能性结局。顺铂（50 mg/m2）联合紫杉醇（135 mg/m2，24小时给药）成为妇科肿瘤学组（GOG，Gynecologic Oncology Group）0204试验中的标准姑息治疗，中位总生存期为12.87个月，客观缓解（完全或部分缓解）率为29.1%。在GOG-0240试验中，顺铂联合紫杉醇和贝伐珠单抗（15 mg/kg体重）延长了中位总生存期（17个月；全因死亡风险比，0.71；98% CI，0.54~0.95），且生活质量没有下降（图3）。在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，有6%出现了瘘管（3级或4级），这些患者之前均接受过放疗。日本临床肿瘤学组（Japanese Clinical Oncology Group）0505试验使用卡铂（曲线下面积，5 mg/[mL·min]）替代顺铂，结果显示，如果患者之前接受过顺铂（如复发前的放化疗）治疗，则在总生存期方面具有显著非劣效性。对于局部晚期疾病初始治疗采用放化疗后出现孤立中心性盆腔复发的患者，全盆腔廓清术联合尿流改道术是一种潜在根治性方案，但远处复发患者（无论是否有盆腔复发）不适合该手术。妇科肿瘤学组（GOG）最初开展的试验侧重于铂类似物和用药计划，2009年的GOG-0204试验将顺铂-紫杉醇双联疗法确定为标准姑息治疗。在GOG-0240中研究抗血管生成疗法的理论依据是临床特征（阴道镜发现与宫颈细胞学特征异常相关的血管变异）、病理结果（根治性子宫切除术患者中，根据内皮CD31表达水平确定的微血管密度对预后的影响）、分子特征（病毒癌基因蛋白E6和E7使细胞肿瘤抑制基因产物p53和pRb降解或失活，引发缺氧诱导因子1α表达，并最终导致血管内皮生长因子生成），以及治疗观察结果（血管抑制药物TNP-470、培唑帕尼和贝伐珠单抗在宫颈癌1期和2期研究中的显著活性）。在KEYNOTE-826、BEATcc和EMPOWER中研究抗程序性细胞死亡1（抗PD-1）药物（帕博利珠单抗和cemiplimab）和抗程序性死亡受体配体1（抗PD-L1）药物（阿替利珠单抗）免疫疗法的理论依据是宫颈癌的感染性病因（即HPV）、鳞状细胞癌和腺癌明显表达PD-L1（相比之下，正常宫颈组织中没有PD-L1表达）、病毒整合到宿主基因组内之后免疫检查点PD-L1和PD-L2扩增、宫颈癌微环境中肿瘤浸润淋巴细胞对预后的影响，以及免疫检查点阻断疗法在头颈部鳞状细胞癌（很多是由HPV诱发）治疗中的良好效果。虽然BEATcc试验中的中位总生存期（OS）在数字上高于KEYNOTE-826试验（32.1个月 vs. 24.4个月），但全因死亡风险比（HR）却相似。在KEYNOTE-158试验中，在77例接受复发或转移性疾病治疗后出现疾病进展的PD-L1阳性肿瘤患者中，帕博利珠单抗单药治疗显示出抗肿瘤活性（客观缓解，14.3%）。在KEYNOTE-826试验中，617例未经治疗的复发或转移性疾病患者被随机分配接受化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗。是否使用贝伐珠单抗和卡铂由研究者决定。帕博利珠单抗组的中位无进展生存期优于安慰剂组（10.4个月 vs. 8.2个月；进展或死亡的风险比，0.62；95% CI，0.50~0.77；P<0.001），24个月总生存率也是如此（53.0% vs. 41.7%；全因死亡风险比，0.64；95% CI，0.50~0.81，P<0.001）。亚组分析提示，无论是否决定使用贝伐珠单抗（63%的患者接受了贝伐珠单抗），帕博利珠单抗均延长了总生存期。最常见的3级或4级不良事件是贫血（接受帕博利珠单抗治疗的患者中发生率为30.3%，未接受帕博利珠单抗治疗的患者中发生率为26.9%）和中性粒细胞减少症（分别为12.4%和9.7%）。帕博利珠单抗组对生活质量没有负面影响。BEATcc试验也证明了免疫疗法的疗效，该试验在410例患者中比较了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗治疗与标准治疗（全因死亡风险比，0.68；95% CI，0.52~0.88；P=0.005）（图3）。2021年10月13日，美国FDA批准帕博利珠单抗联合化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）用于不适合根治疗法的PD-L1阳性转移（ⅣB期）或复发性疾病患者（表2和图3）。PD-L1阴性肿瘤采用化疗联合贝伐珠单抗治疗。这两种方案均获得NCCN 1类推荐。COMPASSION-16试验是一项在中国进行的3期随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验评估了双特异性抗体卡度尼利单抗（抑制PD-1和CTLA-4）。如果联合铂类化疗（联合或不联合贝伐珠单抗），卡度尼利单抗一线治疗与安慰剂相比可显著延长中位总生存期（全因死亡风险比，0.64；95% CI，0.48~0.86；P=0.001）。抗体药物偶联物是有效的二线治疗方案。组织因子在宫颈癌组织（包括淋巴结和远处转移灶）中高度表达。tisotumab vedotin由靶向组织因子的人类单克隆抗体与微管干扰剂一甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E）共价连接而成。innovaTV 301试验最近在502例患者中证实了tisotumab vedotin（2.0 mg/kg）与医师选择的化疗方案相比的疗效和副作用（中位总生存期，11.5个月 vs. 9.5个月；全因死亡风险比，0.70；95% CI，0.54~0.89；P=0.004），因此该药物于2024年4月29日获得美国FDA批准（图3）。药物效果并不取决于肿瘤的组织因子表达情况。据报道，在接受tisotumab vedotin治疗的患者中，有3.2%出现了3级或4级眼部不良事件，根据美国FDA要求，眼部不良事件的缓解策略是由眼科医师进行持续检查，并使用可收缩血管、含糖皮质激素和具有润滑作用的滴眼剂。德曲妥珠单抗是由拓扑异构酶I抑制剂与曲妥珠单抗连接而成的抗体药物偶联物（5.4 mg/kg），根据2期DESTINY-PanTumor02试验结果，该药物于2024年4月5日获得美国FDA加速批准，用于治疗表达人类表皮生长因子受体2（HER2）的任何类型实体瘤（免疫组化评分3+）。在宫颈癌队列的8例患者中，有6人达到客观缓解。HER2发生于至少5%的宫颈癌患者。抗PD-1药物cemiplimab和纳武利尤单抗二线治疗分别在3期EMPOWER试验和2期CheckMate358试验中进行了评估。由于cemiplimab与医师选择的化疗方案相比显示出生存获益（12.0个月 vs. 8.5个月；全因死亡风险比，0.69；95% CI，0.56~0.84；P<0.001）（图3），因此NCCN指南推荐将cemiplimab（350 mg）作为首选二线治疗方案。PD-L1阳性肿瘤可使用纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗。然而，由于许多患者在一线治疗中接受过帕博利珠单抗联合化疗，因此再次使用抗PD-1治疗可能无效。此外，根据KEYNOTE-A18试验方案，KEYNOTE-826治疗方案在病程早期使用帕博利珠单抗，这可能减弱对疾病复发患者的疗效。有研究对免疫检查点抑制剂联合疗法进行了评估。虽然在SKYSCRAPER-04试验中，阿替利珠单抗联合TIGIT（具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体）抑制药物tiragolumab并不具有活性，但在二线治疗中，抗PD-1药物联合抗CTLA-4药物（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或balstilimab联合zalifrelimab）已被证明可在20%以上的患者达到客观缓解。我们已经拥有在全球范围内消除宫颈癌的手段。世界卫生组织的“消除宫颈癌全球策略”制定了在2030年之前消除宫颈癌这一公共卫生问题的目标。然而，如果缺少公共卫生政策的优先考量和大量资金的支持，大规模疫苗接种计划和为全球女性提供充分筛查的工作将无法开展。因此，药物研发工作仍在继续。滋养细胞表面抗原2（Trop-2）超表达与宫颈癌肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞增加相关。目前进行中的2期和3期随机试验（分别为NCT05838521和NCT06459180）正在研究抗体药物偶联物联合Trop-2抑制剂（sacituzumab govitecan和sacituzumab
tirumotecan）治疗。如果要采用自体T细胞疗法，需要对存活肿瘤进行活检，以分离和扩增肿瘤浸润淋巴细胞，然后将上述细胞回输到患者体内。该策略使9例既往接受过大量治疗的宫颈癌患者中的两人达到持续完全缓解（其中一例患者的缓解持续时间超过15个月，另一例患者的缓解持续时间超过22个月），美国FDA将其认定为突破性疗法，目前正在进行2期LN-145试验（NCT03108495）。美国国立卫生研究院癌症登月计划资助利用二代测序平台研究GOG-0240库存组织的特殊应答和不良应答。与癌症基因组图谱中以宫颈不典型增生和早期癌肿为主的宫颈癌样本相比，GOG-0240样本属于更高危癌肿。最近关于新型ARID1A（富含AT的相互作用结构域1A）和PIK3CA（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α）突变的报道提出了一条前进路径。参考文献
Tewari KS. Cervical
cancer. N
Engl J Med 2025;392:56-71.
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