免疫时代的肝癌肝移植 | 综述

肝癌患者能否实施肝移植主要依据肿瘤大小和数量，大多数机构采用米兰标准（单个HCC≤5 cm或2~3个病灶≤3 cm，无大血管侵犯[MVI]，无肝外扩散）。近年来人们尝试扩展米兰标准并采用降期治疗以增加HCC患者从肝移植获益的可能。

扩展米兰标准

米兰标准自1996年确立以来，长期随访研究显示，死亡供体移植的中位生存期（mOS）为12.4年，而活体供体移植的mOS为13.2年。在2011~2020年期间，符合米兰标准并接受肝移植患者的5年OS为78%。尽管这些数据相当乐观，但米兰标准被认为过于严格，特别是考虑到约30%的患者在肝移植时发现肿瘤分期被低估。2001年，美国加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）首次提出并验证了扩展米兰标准，即允许单个肿瘤≤6.5 cm，或2~3个肿瘤≤4.5 cm，且肿瘤总直径不超过8 cm，并证实这一扩展标准与米兰标准的结局相似。

对于符合移植标准且正在等待移植的患者，可使用桥接疗法以防止因疾病进展而被移除等待名单。传统上，消融或经动脉化疗栓塞（TACE）是首选的局部治疗方法；然而，目前可选的治疗方案已扩展到包括经动脉放射性栓塞（TARE）和立体定向放射治疗（SBRT），所有这些治疗方案在临床上显示出相似的疗效。自UCSF首次提出扩展标准以来，该标准已进一步发展，包括允许肿瘤总体积不超过145 cm³，并联合使用甲胎蛋白（AFP）动态评估病情。

肿瘤降期以实施肝移植

尽管肝癌肝移植的适应证标准已有所改进，但许多移植机构仍将米兰标准视为主要依据。降期是指在诊断或初始时肝脏肿瘤负荷超过米兰标准的患者，通过治疗使病变降至米兰标准以内。部分患者采用这一策略取得了良好疗效，且其结果与初诊时符合米兰标准的患者相似。MERITS-LT联盟的前瞻性研究结果显示，采用联合器官共享网络（UNOS）标准的降期治疗策略，有83%的患者成功降期至米兰标准以内。TACE和TARE治疗的效果相当。

图1. 使用免疫检查点抑制剂使肿瘤降期

Tabrizian等人的回顾性多中心分析发现，从不符合米兰标准成功降期至米兰标准以内患者的5年OS率为68%，10年OS率为52%；而未降至米兰标准内患者的5年OS率为53%。值得注意的是，由于这项研究为回顾性分析，未进行中心实验室影像学评估。

降期方案能否成功有赖于对诊断时（即零时间点）HCC患者的准确分期，确保没有肝外疾病和血管侵犯（MVI）。同样，治疗后准确测量肿瘤负荷对于确保肿瘤符合标准至关重要。此外，所有降期患者队列应纳入意向治疗（ITT）分析，以评估该策略的实际效果。记录退出率的临床试验将提供重要的参考数据。

XXL是一项2b/3期试验，纳入了无肝外疾病或血管侵犯的HCC患者。根据Metroticket计算器（一种基于肿瘤大小、数量和AFP预测OS的工具），预计肝移植后的5年OS为50%。在局部治疗±索拉非尼治疗后，根据改良RECIST标准达到部分或完全缓解并成功降至米兰标准内的患者被随机分配至肝移植组，或继续接受局部治疗和全身治疗。尽管该试验提前终止，但仍有74名患者入组，其中45名患者最终随机分配。移植组5年OS为78%，对照组为31%（HR，0.32；95% CI，0.11~0.92）。该项研究表明，肝癌肝移植开展随机试验是可行的，根据肿瘤生物学特征而非单纯的肿瘤大小和数量标准来选择患者至关重要。

值得注意的是，XXL试验在未使用免疫检查点抑制剂（ICI）的情况下取得了显著成果，由此引出一个问题：如果将ICI纳入降期治疗策略，能否使更多患者获得随机分配机会？

ICI彻底改变了晚期HCC的治疗策略。IMbrave150试验证实，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位mOS达19.2个月，而索拉非尼组mOS为16.4个月。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的客观缓解率为30%，而索拉非尼组为20%。此外，评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的CARES-310试验和评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗的CheckMate 9DW试验均显示，与索拉非尼相比，ICI联合治疗组的OS有明显改善。然而，不同研究的患者人群存在一定差异，值得注意的是，在CheckMate 9DW试验中，有27%的患者患有巴塞罗那B期肝癌。

对于中期肝癌，局部治疗与ICI联合治疗的前景十分广阔。3期EMERALD-1试验表明，TACE联合度伐利尤单抗+贝伐珠单抗治疗与单独TACE治疗相比，无进展生存期（PFS）延长6.8个月（HR，0.77；95% CI，0.61~0.98）。LEAP-012试验评估了TACE联合仑伐替尼+帕博利珠单抗与单独TACE的疗效，首次期中分析显示，联合治疗达到了PFS联合主要终点：中位PFS分别为14.6个月和10个月（HR，0.66；95% CI，0.51~0.84）。联合治疗的ORR为47%，而单独TACE组的ORR为33%。

多项队列研究探讨了在肝移植前使用ICI的可行性和有效性。大多数研究表明，ICI治疗可以有效地将肿瘤分期降至移植标准以内。然而，移植后第6天出现的首例急性肝坏死病例引发关注，该患者在肝移植前8天内接受了纳武利尤单抗治疗。因此，移植前使用ICI的主要问题之一是移植物排斥反应。

2023年，有专家指出，ICI治疗后的移植时机可能对结局至关重要，且药物清除期应与分子的半衰期相匹配。然而，药物的药代动力学过程受线性和非线性因素影响，受体占用时间通常会超过药物的半衰期。在长期治疗中，特定因素如失血、潜在的肝病以及移植后使用免疫抑制剂等，均可能改变抗体的清除速度。PD-1/PD-L1抑制剂的半衰期为6~27天，CTLA-4抑制剂半衰期为15~24天。

在对移植前接受ICI治疗的91例患者进行综合分析后发现，同种异体移植的排斥反应发生率为26.4%，其中83%患者通过药物治疗得到有效缓解。比较有排斥反应和无排斥反应的患者发现，移植后存活率无显著差异（HR，2.16；95% CI，0.58~8.1）。中位随访1.9年，肿瘤复发率为9.9%。更为重要的是，该研究表明，较长的药物清除期与较低的排斥反应风险相关，而清除期中位数≥94天患者的排斥反应发生率较低（≤20%）。

我国学者开展了一项多中心回顾性队列研究，分析了83名肝移植前接受ICI治疗患者的资料。研究结果显示，最后一次ICI输注与肝移植之间间隔≥30天的患者排斥反应率较低（调整OR，0.10；95% CI，0.03~0.36），而免疫抑制方案与排斥反应之间未见显著相关性。在这项研究中，大多数患者接受了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与ICI联合治疗。中位随访8.1个月，排斥反应发生率为27.7%。

最近的VITALITY前瞻性研究纳入177例接受ICI治疗的患者，旨在探讨ICI对肝移植的影响。尽管有50%的脱落率，ITT人群的3年生存率为71.1%（符合米兰标准的为73.5%，不符合米兰标准的为69.7%；P=0.329）。令人欣慰的是，移植患者（n=43）的排斥反应发生率为16.3%，且未见因排斥反应导致的死亡。

肝移植后的免疫抑制通常分为两个阶段：诱导阶段（移植后早期）和维持阶段（移植后晚期）。诱导疗法通常采用皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）。对于肾功能受损患者，可以使用白细胞介素-2受体抗体或淋巴细胞清除疗法，推迟CNI的使用。在移植后的最初6~12个月，患者常需要同时服用CNI和抗增殖药物，如霉酚酸或硫唑嘌呤。mTOR抑制剂可单独使用，也可以在维持阶段与CNI联合使用，以减少CNI的剂量。由于多达48%的HCC中mTOR蛋白可能上调，因此，3期SiLVER试验对mTOR抑制剂与非mTOR抑制剂在肝癌肝移植后的抗肿瘤免疫抑制作用进行了比较。该试验发现，5年内，两组的无复发生存率（RFS）或OS无显著差异（HR，0.70；95% CI，0.49~1.00）。

对于接受ICI治疗的患者，是否需要调整免疫抑制治疗药物仍不明确。上述移植前接受ICI治疗的队列数据显示，从移植到排斥反应的中位时间为10.0天（IQR，6.8~37.5），而排斥反应主要发生在移植后早期（11.0天；IQR，7.0~25.0）。鉴于移植后早期（尤其是移植后3个月内）T细胞介导的排斥反应易发生，一些研究者建议考虑使用T细胞耗竭剂（主要为抗胸腺细胞球蛋白）进行预防性诱导治疗；然而，目前尚无足够的数据支持这种方法。因此，在制定治疗方案时，必须根据患者的具体情况评估排斥反应的风险，并进行密切的移植后监测。

供体短缺

由于供体器官短缺，移植肿瘤学面临着独特的挑战和限制，需要采取不同的方法扩大供体库。与尸体供肝移植（DDLT）相比，活体供肝移植（LDLT）具有明显优势，可满足时间紧迫的移植需求。此外，LDLT对等待移植的患者有积极影响，有助于降低等待移植的死亡率。此外，LDLT可适用于更为严重的HCC患者。ITT分析显示，与DDLT相比，LDLT可将死亡风险降低48%（HR，0.52）。此外，在肝脏获取后，通过机器灌注以保存肝脏有助于扩大供体库，这可能会使更多局部肝癌患者从移植中受益（参见《低温机械灌注护肝技术突破，扩大肝移植供者范围》）。

临床试验终点和疗效评估

对于肝癌患者，基础肝病是死亡的竞争性风险，因此试验设计和终点选择非常重要。对于非移植的临床试验，目标人群（通常定义为Child-Pugh A，无任何失代偿，如腹水或脑病）选择目的是在肿瘤不进展的情况下尽量减少死亡。在移植手术中，由于入选患者的肝功能通常较差，且移植后可能出现严重的不良事件，因此难以避免竞争性风险。

更为重要的是，由于目前缺乏替代OS的替代终点，因此，在3期试验中，OS应被视为唯一可靠的终点。早期试验可能会选择替代终点，包括PFS、ORR或病理学缓解。在XXL研究中，在获得影像学完全缓解的亚组中，肝移植可将中位生存期延长9.9个月。主要病理学缓解在新辅助治疗临床试验中显示出希望，并且已知与肝移植后结局改善相关。然而，影像学缓解和病理学缓解仍然存在不一致。因此，终点选择和最终的临床试验设计在肝移植中尤为重要。

生物标志物

随着越来越多的肝内HCC患者在考虑进行肝移植，生物标记物也有助于优化选择。AFP-L3、中性粒细胞与淋巴细胞比率、CRAFITY评分和去γ-羧基凝血酶原已被证明可用于预测肝移植后的早期复发。复发预测模型对符合米兰标准的患者具有很好的区分能力（RETREAT模型：c-统计量，0.82；95% CI，0.77~0.86]），但需要进行活检以获得组织病理学变量。目前尚无能够预测复发的分子学标志物。循环肿瘤DNA等液体活检的动态生物标志物可能有助于确定哪些患者适合或不适合接受局部治疗，但需要可靠的数据来整合此类技术（参见《肿瘤液体活检：基本概念、临床开发原则和应用》）。

多学科诊疗

参考文献