昨日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表CheckMate 067研究长达10年的随访结果，为上述问题提供了答案。NEJM同期配发的社论高度评价了该项研究的意义，认为其为治愈黑色素瘤提供了希望。我们在此发布社论全文翻译。
检查点抑制剂治疗黑色素瘤--带来治愈希望
Checkpoint Immunotherapy for Melanoma — Offering Hope for Cure
Brendan D. Curti
N Engl J Med 2024;392:81-2
每一位癌症患者都在寻找希望，尤其是提高生存率和实现治愈的希望。治愈转移性实体瘤一直是一个难以企及的目标。然而，Wolchok等人在本期《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的研究报告展示了黑色素瘤患者接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗后的10年疗效，进一步肯定了免疫疗法实现治愈的潜力。
癌症免疫疗法的历史可以追溯到19世纪90年代。当时， Coley博士尝试使用链球菌提取物治疗肉瘤和其他恶性疾病，这一尝试揭示了感染诱发的免疫反应可能与癌症消退相关。这一发现激发了后续一个多世纪的深入研究，涵盖了先天性免疫与适应性免疫的作用机制、免疫球蛋白的功能、免疫系统区分“自我”与“非我”的方式，以及抗原识别、细胞毒性、免疫记忆和T细胞调控的基本原理。
T细胞功能的关键调节机制依赖于细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）。Allison、Honjo及其他多位科学家的开创性研究，揭示了CTLA-4和PD-1在自身免疫疾病及癌症小鼠模型中的重要作用。但在当时，很少有人预见到这些基础研究成果会在癌症治疗领域掀起革命。
T细胞检查点抑制剂的临床作用模式多样。抗CTLA-4抗体主要通过调节抗原递呈细胞与T细胞之间的信号传递，而抗PD-1抗体则能够恢复在肿瘤微环境中因持续抗原刺激而功能衰竭的CD8+ T细胞活性。从更广泛的视角来看，这些检查点的功能依赖于患者体内的预存免疫反应。
21世纪初，抗CTLA-4药物进入临床试验阶段。一项随机3期临床试验表明，伊匹木单抗可以显著延长晚期黑色素瘤患者的生存时间，尽管客观缓解率仅为10%。随后，抗PD-1药物的研究显示，其客观缓解率较高，且毒性较轻，进一步推动了抗CTLA-4和抗PD-1联合疗法的探索。初步研究结果显示，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的客观缓解率达到53%，完全缓解率约为10%，为癌症免疫治疗开辟了新的希望和方向。
Wolchok及其同事设计了一项随机3期临床试验，将既往未经治疗的黑色素瘤患者随机分为三组（1:1:1），分别接受以下治疗方案：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗诱导治疗后以纳武利尤单抗维持治疗；纳武利尤单抗单药治疗；或伊匹木单抗单药治疗。该试验的3年和5年结果已在NEJM发表，而10年随访的研究结果近日公布。联合疗法组的主要研究结果显示，中位总生存期接近6年，黑色素瘤中位特异性生存期超过10年（尚未达到），在3年内存活且无疾病进展的患者中，10年的黑色素瘤特异性生存率达96%。尽管联合疗法的毒性反应发生率高于纳武利尤单抗单药治疗，但在长达10年的随访中未发现新的安全信号。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗时间中位数最短（2.8个月），相较之下，纳武利尤单抗单药治疗为6.6个月，伊匹木单抗单药治疗为3.0个月。然而，与单用伊匹木单抗相比，联合疗法在客观缓解率和生存期方面均表现更优。尽管试验未直接比较联合疗法与纳武利尤单抗单药治疗，但所有生存数据均倾向于联合疗法。研究还发现，在所有三组患者中，至少80%的缓解深度与最佳长期生存结果相关。无论是否使用免疫调节剂以减轻毒性反应，生存结果并无显著差异。此外，疗效不受患者的BRAF V600突变状态或PD-L1表达水平影响，这些结果进一步支持将联合检查点免疫疗法作为晚期黑色素瘤患者的一线治疗选择。其他随机试验对免疫疗法和靶向疗法的顺序进行了研究，其结果也支持这种策略。过去十年的研究结果不仅改变了黑色素瘤的治疗格局，还推动了其他癌症免疫疗法的临床发展。
尽管联合检查点免疫疗法将10年黑色素瘤特异性生存率提升至前所未有的水平，但仍有约50%的黑色素瘤患者死于该病。目前，尚无法准确预测哪些患者的肿瘤负荷会显著减少（至少80%），也不清楚免疫疗法的最佳治疗时长。更重要的是，仍缺乏明确的标准来筛选适合以毒性较低的PD-1单药治疗并获得深度和持久应答的患者。
对于接受检查点免疫疗法后仍病情进展的患者，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法可能作为二线治疗提供持久缓解的机会。然而，TIL疗法复杂且需投入大量资源，包括肿瘤切除手术、免疫细胞培养、清淋化疗以及注射高剂量白细胞介素-2，尚未广泛普及。因此，检查点免疫疗法后病情恶化的患者亟需更多创新治疗选择。目前的研究重点包括重新设计的细胞因子、可靶向多个检查点的双特异性免疫抗体，以及基于新抗原特异性或增强肿瘤反应性的TIL开发的细胞疗法。
Wolchok及其团队具有里程碑意义的研究成果值得赞颂，它为晚期黑色素瘤患者的治愈带来了希望。然而，我们仍需不断努力，以便为那些在一线治疗中未能获得深度和持久缓解的患者提供治愈的可能性。
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