徐瑞华团队：2024年消化道肿瘤临床研究盘点

学术科学 2025-01-08 11:34 北京

2024年，消化道肿瘤在围手术期治疗、免疫治疗、精准靶向治疗、抗体药物偶联物治疗、MRD指导治疗决策等方面取得进展。《NEJM医学前沿》特邀中山大学肿瘤防治中心内科徐瑞华教授团队撰文回顾胃癌、食管癌和结直肠癌治疗领域的进展及有待解决的问题。

《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。我们连续第7年推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。

骆卉妍，陈帆，孙晖，徐瑞华*

中山大学肿瘤防治中心内科

*通讯作者

胃癌

围手术期免疫治疗缩瘤明显，生存获益仍需确认

免疫治疗在胃癌围手术期应用逐渐深入，但诸多问题需进一步探讨，包括剂量、疗程、药物选择以及术前术后的应用时机等。本年度多项相关临床研究对此进行了深入研究。

化疗联合免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的疗效已获确认，但其在局部晚期可切除胃癌新辅助治疗及辅助治疗中的获益尚不明确。基于此，KEYNOTE-585研究评估了围手术期化疗（FLOT [氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/多西他赛]或XELOX [卡培他滨和奥沙利铂]）联合或不联合帕博利珠单抗（PD-1单抗）的疗效和安全性。其既往的期中分析显示，联合治疗组在病理学完全缓解（pCR）率和无事件生存期（EFS）方面可获益[1]。2024年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）上，该研究的最终分析出炉。结果显示，联合治疗组的pCR率显著改善（12.9% vs. 2.0%；P<0.0001），但EFS（44.4 个月 vs. 25.3 个月；HR，0.81；P=0.0198）未达预设统计学显著性差异。不过，亚组分析显示，PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10人群的EFS获益显著（HR，0.70）。

此外，主要队列总生存期（OS）分析显示，联合治疗组和单纯化疗组的中位OS分别为71.8个月和55.7个月（HR，0.86；95% CI，0.71~1.06）；而在主要队列+FLOT队列中，两组的中位OS分别为未达到和55.7个月（HR，0.86；95% CI，0.71~1.03），显示OS有获益趋势。由于最终分析的EFS和OS数据在统计学上并不显著，因此这一结果不足以改变目前可切除胃癌/胃食管结合部癌（G/GEJ）围手术期的标准治疗方案。尽管如此，帕博利珠单抗联合化疗可显著提高pCR率，提示帕博利珠单抗可能改善部分患者对化疗的应答。未来研究需进一步探索获益人群。

笔者团队2024年初发表的2期NEOSUMMIT-01试验主要关注临床分期为cT3~4aN+M0可切除G/GEJ癌患者的围手术期化免联合治疗方案[2]。参与者随机分为两组，一组接受术前3个周期和术后5个周期的SOX（替吉奥、奥沙利铂）/XELOX方案（化疗组，n=54），另一组接受特瑞普利单抗联合SOX/XELOX方案，并在术后接受特瑞普利单抗单药治疗6个月（特瑞普利单抗联合化疗组，n=54）。主要终点是pCR或近pCR（肿瘤退缩分级，TRG 0/1）。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组达到TRG 0/1的比例显著高于化疗组（44.4% vs. 20.4%；P=0.009），TRG 0/1差异达22.7%（95% CI，5.8%~39.6%）。特瑞普利单抗联合化疗组达到TRG 0的比例也显著高于化疗组（22.2% vs. 7.4%；P=0.030）。

此外，两组在手术并发症（11.8% vs. 13.5%）、死亡率（1.9% vs. 0%）以及治疗相关3~4级不良事件（35.2% vs. 29.6%）方面差异无显著性。研究表明，在局部晚期G/GEJ癌患者的围手术期治疗中，特瑞普利单抗联合化疗方案相比单纯化疗能够显著提高患者达到TRG 0/1的比例，并具有可控的安全性。然而，该研究的生存数据尚不成熟，目前也不足以改变胃癌新辅助治疗的临床实践。

围术期放化靶向治疗组合逐步优化

胃癌的围手术期治疗策略不断发展。目前可切除胃癌的标准治疗仍是围手术期化疗，在此基础上加入放疗或者同步放化疗（CRT）是否可以改善pCR率并最终改善OS，仍需进一步研究加以确认。

既往的INT-0116研究显示，术后同步放化疗的效果优于单纯术后辅助化疗；然而CRITICS研究发现，在围手术期化疗基础上增加辅助同步放疗并未带来额外获益。为探讨术前放化疗的潜在价值，3期TOPGEAR试验评估了可切除胃癌围手术期治疗中增加术前放化疗是否改善患者的OS [3]。研究纳入的参与者随机接受围手术期化疗，或在此基础上加用术前同步放化疗。单用化疗组在术前和术后各接受3个周期ECF或4个周期FLOT，而同步放化疗组的术前化疗少1个周期，然后行放化疗（45 Gy/25次，加5-氟尿嘧啶），术后化疗与化疗组相同。

结果显示，术前放化疗组的pCR率（16.7% vs. 8.0%）和肿瘤降期率均更高。然而，两组的OS没有显著差异，同步放化疗组的OS甚至略低（46.4个月 vs. 49.4个月）。此外，同步放化疗组的吞咽困难和食管炎发生率略高，术后肺炎和吻合口瘘比例也略高。这表明，虽然术前同步放化疗可以协助肿瘤降期，但并未显著改善患者的OS。

为了精准选择可从术后辅助治疗获益的患者，SPACE-FLOT研究纳入了1887例接受新辅助FLOT方案治疗和根治性切除术的患者。研究结果显示，对于术后TRG为1分或2分的部分缓解患者，辅助FLOT治疗可以显著改善DFS和OS；然而，对于TRG为3分的最小缓解和TRG为0分的完全缓解患者，辅助FLOT治疗的获益并不明显[4]。这项研究证实，病理缓解程度可以作为G/GEJ癌患者术后辅助FLOT治疗决策的关键因素，根据TRG分级制定个体化治疗方案，不仅能够避免过度治疗，还可提高术后辅助治疗的疗效。

针对HER2过表达的胃癌患者群体，2024年的一项研究（ChiCTR2300075446）评估了靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）和替吉奥作为HER2高表达局部晚期胃癌新辅助治疗方案的疗效和安全性[5]。结果显示，该方案的客观缓解率（ORR）高达80%，其中20名患者接受了手术，R0切除率达到100%，pCR率达到33%，主要病理学缓解率（MRP）为50%。3级以上不良事件发生率仅为18.5%，显示出良好的安全性。该研究提示，抗HER2的ADC类药物联合化免可能为HER2高表达的局晚期胃癌新辅助治疗提供一种新的选择，但仍需通过大型3期试验进一步验证其疗效和安全性。

晚期一线免疫治疗继续推进，疗效显著

2024年的胃癌一线治疗研究继续围绕免疫治疗推进。近年来，包括CheckMate 649、ORIENT-16和KEYNOTE-859在内的多项研究，已经证明了多种免疫检查点抑制剂联合化疗在既往未经治疗的、无法切除的HER2阴性局部晚期或转移性胃癌中的疗效，从而将化疗联合免疫治疗确立为标准一线治疗方案。其中，笔者团队牵头的全球多中心RATIONALE-305研究提供了重要证据[6]。该项研究结果显示，无论是意向治疗（ITT）人群（15.0个月 vs. 12.9个月；HR，0.80；P=0.001），还是PD-L1高表达人群（有PD-L1表达的肿瘤区域比例[TAP]≥5%，17.2个月 vs. 12.6个月；HR，0.74），替雷利珠单抗联合化疗均可显著延长OS。该项研究结果为晚期胃癌患者一线治疗提供了新的治疗选择。

针对HER2阳性晚期胃癌患者的KEYNOTE-811研究在ESMO 2024年会上公布了最终OS 数据[7]。该研究纳入698例患者，中位随访时间50.2个月。最终分析显示，帕博利珠单抗+标准治疗对比安慰剂+标准治疗显著改善了ITT人群的中位OS，分别为20.0个月vs. 16.8个月（HR，0.80；95% CI，0.67~0.94；P=0.0040），达到了预先设定的显著性水平（0.0201）。亚组分析表明，生存获益主要来自于PD-L1 CPS≥1 患者亚组（20.1个月 vs. 15.7个月；HR，0.79），而且PFS、ORR 和3年 DOR 率也显著改善。而在PD-L1 CPS≤1的患者亚组中，试验组和对照组的OS分别为18.2个月 vs. 20.4个月（HR，1.10；95% CI，0.72~1.68）。KEYNOTE-811研究结果支持HER2阳性、PD - L1 CPS≥1、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者一线治疗中使用帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗，但不支持PD - L1 CPS≤1 的患者使用该方案。

目前的研究表明，免疫治疗获益者主要是PD-L1高表达患者；PD-L1低表达晚期胃癌患者应如何进行免疫治疗仍需积极探索。美国癌症研究学会（AACR）2024年会上公布的COMPASSION-15研究为PD-L1 CPS<5的患者填补了免疫治疗的空白[8]。该研究入组了610例初治HER2阴性、不可切除局部晚期或转移性G/GEJ癌患者，随机分配到卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4 双特异性抗体）联合XELOX化疗组或安慰剂联合化疗组。期中分析结果显示，卡度尼利单抗组的中位无进展生存期（PFS）达到7.0个月（7.0个月 vs. 5.3个月；HR，0.53；95% CI，0.44~0.65），中位OS达到15.0个月（15.0个月 vs. 10.8 个月；HR，0.62；95% CI，0.50~0.78），均显著优于安慰剂组。

值得注意的是，该研究中PD-L1 CPS<5的患者占比达49.84%。在PD-L1低表达患者亚组中，卡度尼利单抗组的中位OS达14.8个月，显著优于单纯化疗组的11.1个月（HR，0.7；95% CI，0.51~0.95）。这一结果表明，无论PD-L1状态如何，卡度尼利单抗联合化疗均能显著改善患者的OS和PFS，为PD-L1低表达患者带来了一线治疗新选择。

IKF-AIO-Moonlight研究进一步探索了PD-1/CTLA-4 双免联合一线治疗胃癌的疗效[9]。该研究比较了以下方案一线治疗晚期HER2阴性胃癌的疗效：FOLFOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂）联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗并行给药（A/A1组）或序贯（A2组）给药，单独FOLFOX（B组），以及FLOT联合纳武利尤单抗（C组）。研究共纳入262例患者，其中位PFS和OS分别为：A/A1组5.8个月和10.1个月，A2组4.0个月和7.6个月，B组6.6个月和12.5个月，C组7.0个月和14.6个月；ORR和疾病控制率（DCR）分别为：A/A1组49%和78%，A2组32%和75%，B组47%和70%，C组56%和87%。

综合来看，FOLFOX联合双免治疗并未显著提高抗肿瘤活性，且增加了不良事件的发生率。化疗后序贯双免联合治疗尽管毒性较低，但疗效最差，未能为患者提供明显获益。相比之下，FLOT联合单免治疗显示出优异的PFS和OS数据，并且不良反应发生率较低，是目前最具潜力的治疗方案之一。综合本研究及COMPASSION-15的结果，提示双药免疫治疗与免疫双特异性抗体可能存在作用机制上的不同，但仍需更大规模的研究加以验证。

SHR-1701是一种新型双功能融合抗体，能够同时靶向PD-L1和TGF-β通路。ESMO 2024年会公布了一项SHR-1701联合化疗（CAPOX方案[卡培他滨和奥沙利铂]）与单纯化疗对比的国际性研究结果[10]。该研究纳入731例HER2阴性晚期胃癌患者，其中PD-L1 CPS≥5的患者约占60%。结果显示，在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701组中位OS达16.8个月，显著高于对照组的10.4个月（HR，0.53）；在ITT人群中，SHR-1701组中位OS为15.8个月，也高于对照组的11.2个月（HR，0.66）。SHR-1701组的PFS同样显著优于对照组，CPS≥5人群和ITT人群的中位PFS分别从5.5个月提升至7.6个月（HR，0.52）和7.0个月（HR，0.57）。SHR-1701组的ORR在CPS≥5人群和ITT人群分别显著提升25个百分点和20个百分点。本研究支持SHR-1701联合CAPOX化疗作为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的潜在可选择方案。然而，其与PD-1单抗相比是否具有优势，还需要更多的探索。

新靶点层出不穷，晚期胃癌治疗百花齐放

1. 免疫治疗新靶点

一线免疫联合化疗已经成为目前胃癌的标准治疗模式，后线免疫治疗如何突破成为下一步的研究热点。靶向肿瘤浸润性调节性T细胞（Treg）是克服免疫治疗耐药性的潜在方法。LM-108是一种新型Fc优化的抗CCR8单克隆抗体，可选择性耗尽肿瘤浸润性Treg。在美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会上，研究者发布了抗CCR8单克隆抗体LM-108联合PD-1单抗治疗胃癌患者的1/2期试验结果，初步显示出拮抗新靶点的疗效 [11]。该项研究纳入48 例患者，大多数患者至少接受过1次抗癌治疗（97.9%），且多数曾接受免疫治疗（89.6%）。结果显示，ORR为36.1%，DCR为72.2%，中位PFS为6.53个月；其中11例一线治疗失败患者中有8例CCR8高表达，这8例CCR8高表达患者的ORR为87.5%，DCR为100%，包括1例达到了完全缓解（CR）。该研究的亮眼结果为晚期胃癌一线治疗后使用免疫治疗提供了新的去化疗方案选择。

2. 靶向HER2治疗

作为抗HER2治疗的重要研究，针对晚期胃癌一线治疗的二阶段1b/2期试验DESTINY-Gastric03研究在其第一阶段验证了德曲妥珠单抗与卡培他滨/氟尿嘧啶联合使用的安全性，并在第二阶段探索了德曲妥珠单抗单药治疗及其与氟嘧啶类化疗及帕博利珠单抗联合方案的疗效与安全性 [12]。在研究所纳入的患者中，HER2 IHC3+约占70%，PD-L1 CPS≥1患者约占50%。结果显示，德曲妥珠单抗单药ORR为49%，联合氟嘧啶化疗可提升至78%，但联合免疫治疗后则降至60%左右（德曲妥珠单抗+氟尿嘧啶+帕博利珠单抗，58%；德曲妥珠单抗+帕博利珠单抗，63%）。在PFS方面，德曲妥珠单抗联合卡培他滨/氟尿嘧啶组的PFS最长（20个月），且该获益与PD-L1 CPS无关；联合化疗和PD-1抑制剂组次之，而德曲妥珠单抗单药组为8.9个月，标准治疗组为12个月。

安全性分析显示，高剂量德曲妥珠单抗联合治疗组的不良事件发生率较高（91%），降低剂量后可降至34%。以上结果提示，德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中具有显著疗效，联合治疗虽可提高ORR，但毒性增加。未来可通过剂量优化以平衡疗效与安全性，为HER2阳性患者提供更佳治疗策略。

一项单臂2期试验（RCTS研究）探索了中国自主研发的维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和替吉奥一线治疗HER2过表达晚期G/GEJ腺癌的疗效 [13]。研究结果显示，ORR达 95.0%，且PD-L1 CPS≥1和<1患者的ORR无统计学差异。6个月和9个月 PFS 率分别为100%和80.8%，OS 率也分别达100% 和 83.8%。该单臂研究表明，靶向 HER2 的 ADC 药物联合免疫及化疗具有良好的应用前景。

此外，德曲妥珠单抗单药在二线及二线以上HER2阳性晚期胃癌人群中的价值已在日韩人群的DESTINY-Gastric01研究和在欧美人群的DESTINY-Gastric02研究中得到验证，但中国人群的数据相对缺乏。针对中国人群的DESTINY-Gastric06桥接试验最终分析结果显示，中位PFS为5.7个月，中位OS为10.2个月，总体安全性良好，任何级别间质性肺病发生率仅为3.2% [14]。该研究结果与DESTINY-Gastric01研究一致，进一步确立了德曲妥珠单抗作为国内外HER2阳性晚期胃癌患者后线标准治疗方案之一的重要价值。

3. 靶向Claudin 18.2治疗

胃癌靶向治疗研究中，另一个值得瞩目的靶点就是Claudin 18.2。今年，笔者团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了SPOTLIGHT和GLOW研究的OS最终合并分析结果，以及两项试验的其他疗效和安全性终点最新数据 [15]。合并分析显示，针对Claudin 18.2的单克隆抗体佐妥昔单抗（zolbetuximab）联合化疗组的中位PFS为9.2个月，安慰剂联合化疗组为8.2个月（HR，0.71；95% CI，0.61~0.83）；中位OS分别为16.4个月和13.7个月（HR，0.77；95% CI，0.67~0.89）。研究表明，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了中位PFS和OS，未观察到新的安全性信号，为全球Claudin 18.2+/HER2-晚期胃癌患者生存获益提供了更强的循证医学证据，并有望重新定义该患者群体的一线治疗标准。

此外， GLOW研究和SPOTLIGHT研究的中国人群亚组数据在中国临床肿瘤学会（CSCO）2024年会上公布。GLOW研究中国患者亚组结果显示，佐妥昔单抗联合化疗较安慰剂联合化疗延长了患者的PFS（8.3个月 vs. 6.1个月）和OS（14.5个月 vs. 10.7个月），疾病进展和死亡风险分别降低41.7%和32.6%。SPOTLIGHT研究的中国患者亚组中也观察到相似结果，佐妥昔单抗组与安慰剂组的中位PFS分别为9.8个月和6.5个月，中位OS分别为16.7个月和13.2个月，疾病进展和死亡风险分别降低52%和22%，且与全人群相比未发现额外的不良反应。这些数据为该方案在中国的应用提供了循证医学证据。

另一个靶向Claudin 18.2的单抗是osemitamab（TST001）。TranStar102研究探索了osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX一线治疗晚期胃癌的疗效，其G队列的更新数据在ASCO 2024年会上公布。结果显示，Claudin 18.2高/中表达患者的中位PFS为14.2个月，ORR为68%；需要指出的是，其中绝大部分患者为PD-L1 CPS<5的群体 [16]。以Claudin 18.2极低/无表达患者群体作为替代对照组，三联疗法在Claudin 18.2高/中表达的患者群体中降低了近50%的疾病进展或死亡风险（HR，0.505）。研究进一步揭示，Claudin 18.2靶向抗体与免疫检查点抑制剂之间存在协同作用，即Claudin 18.2靶向抗体能够在胃癌细胞中诱导PD-L1表达上调并促进T细胞浸润，从而使PD-L1低或无表达的患者可从免疫联合治疗中获益 [17]。

不同形式的抗Claudin 18.2治疗在晚期胃癌中也进行了初步探索，其中包括笔者团队在ASCO 2024年会上报告的靶向Claudin 18.2的ADC类药物CMG901（现更名为AZD0901）研究结果 [18]。在剂量扩展B部分（2.2、2.6和3.0 mg/kg），113例患者的总体有效率达35%，其中2.2 mg/kg剂量组的有效率更是高达48%，三个剂量组的中位OS均超过了11个月，且整体安全性可控。

此外，靶向Claudin 18.2与CD3的免疫双特异性抗体IBI389的1期试验显示，ORR为30.8%，DCR为73.1%，中位PFS达3.5个月。靶向Claudin 18.2的CAR T产品CT041在Claudin 18.2阳性晚期胃癌的1期试验也显示出极具前景的疗效（ORR，54.9%；DOR 6.4个月）。进一步的亚组分析表明，CT041单药治疗在Claudin 18.2高表达（≥70%肿瘤细胞膜染色强度≥2+）胃癌患者中的中位PFS优于低/中表达患者（7.1个月 vs. 4.2个月；P=0.00257），但在肝转移（3.9个月 vs. 7.1个月；P=0.0327）和骨转移（3.1个月 vs. 7.5个月；P=0.0009）患者中观察到中位PFS明显缩短。因此，Claudin 18.2高表达且无肝和骨转移的人群可能成为CT041单药治疗的优选人群。

4. 靶向FGFR治疗

新兴靶点成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）过表达可能与胃癌不良预后和免疫治疗效果欠佳相关。贝玛妥珠单抗（bemarituzumab）是一种靶向FGFR2b的创新药物，其一线治疗胃癌的全球多中心FIGHT研究于2024年发布了东亚患者的亚组数据 [19]。亚组分析显示，贝玛妥珠单抗联合化疗（mFOLFOX6）组的中位PFS显著优于安慰剂组（12.9个月 vs. 8.2个月；HR，0.50）；贝玛妥珠单抗组的中位OS为24.7个月，约为安慰剂组（12.9个月）的两倍（HR，0.56）。贝玛妥珠单抗组的ORR为48.9%，中位DOR达15.6个月，均优于对照组的34.1%和7.6个月。值得注意的是，FGFR2b高表达亚组获益更显著。

在安全性方面，贝玛妥珠单抗组和安慰剂组分别有86.4%和77.3%的患者报告了3级及以上不良事件。其中，贝玛妥珠单抗组68.2%的患者出现了角膜不良事件，但是大多数为1~2级且可控，未观察到新的安全性信号。

目前，贝玛妥珠单抗联合化疗及免疫一线治疗胃癌的两项3期临床试验FORTITUDE-101和FORTITUDE-102已经完成患者入组，其结果将为该类患者的一线治疗策略带来革命性改变。

5. 靶向VEGFR治疗

笔者团队的FRUTIGA 研究比较了呋喹替尼联合紫杉醇与单药紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中的疗效。研究显示，联合治疗显著延长 PFS（从 2.7个月延长至 5.6个月），ORR 从 22.4% 提高至 42.5%，DCR 显著提升，OS 有获益趋势，但未达统计学显著性 [20]。亚组分析显示，非弥漫性胃癌和淋巴结转移患者生存获益更明显，PFS 从 2.7个月提高至 6.1个月，OS 从7.9个月提高至9.6个月且有统计学意义。这一新型联合治疗模式可能为晚期胃癌患者二线治疗提供新的选择。

除了上述研究靶点外，多项研究也探索了其他的生物学靶点，包括VIKTORY研究中靶向MET的赛沃替尼单药治疗、DisTinGuish 研究中靶向DKK1的DKN-01单抗，以及KL264-01研究中靶向TROP2的ADC药物芦康沙妥珠单抗。这些研究有望为晚期胃癌的靶向治疗提供更多新的治疗选择与研究方向。

食管癌

围术期最佳模式继续探索，初见分晓

新辅助治疗联合手术是目前局部晚期可手术食管癌的标准治疗方案。近年来，围绕新辅助治疗模式的讨论层出不穷，多项研究的长期生存数据也相继发布。JCOG1109研究更新的五年生存随访数据显示 [21]，与新辅助氟尿嘧啶联合顺铂（NeoCF）组相比，加上多西他赛的NeoCF+D组3年总生存率显著提高（72.1% vs. 62.6%；HR，0.68；95% CI，0.50~0.92；P=0.006），而联合放疗的NeoCF+RT组未见显著改善（68.3%；HR，0.84；95% CI，0.63~1.12；P=0.12）。长期生存数据表明，新辅助三药化疗后行食管切除术相比双药化疗在总体生存率上具有显著优势。

ASCO 2024年会公布的ESOPEC研究结果提示，FLOT组（氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/多西他赛）和CROSS组（放疗41.4 Gy联合卡铂/紫杉醇）的中位OS分别为66个月和37个月，围手术期FLOT方案将中位OS延长了29个月，死亡风险降低30% [22]。这项研究结果支持在此类患者中优先使用围手术期FLOT方案，而非新辅助放化疗联合方案。

基于卡瑞利珠单抗与TP [紫杉醇和顺铂]化疗在晚期食管癌一线治疗中的应用，研究者们进一步探索了卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗在围术期的潜力。3期试验ESCORT-NEO/NCCES01结果表明，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗显著优于单纯新辅助化疗，提高了整个队列的pCR率 [23]。在ITT人群中，A组（卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇和顺铂）与C组（TP）的pCR率分别为28.0% vs. 4.7%（P<0.0001）；B组（卡瑞利珠单抗+TP）与C组（TP）的pCR率分别为15.4% vs. 4.7%（P=0.0034），两个试验组均达到主要终点。三组的MPR率分别为59.1%、36.2%和20.9%，而R0切除率分别为99.1%、95.7%和92.2%。

此外，笔者所在中心EC-CRT-001研究的长期生存及事后分析结果显示 [24]，对于不可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，接受同步胸部放疗（50.4 Gy/28次）联合化疗（紫杉醇+顺铂）以及免疫治疗（特瑞普利单抗）后，3年OS率和PFS率分别达到44.8% （95% CI，31.9~62.8）和35.7%（95% CI，23.8~53.6）。

尽管免疫治疗在食管癌围手术期的价值不断得到证实，但最佳联用模式、新辅助治疗的最佳疗程以及最佳联合化疗方案等问题仍待进一步探索，其长期获益也有待验证。

晚期一线免疫治疗，长期生存稳步延续

多项针对晚期ESCC一线PD-1单抗联合化疗的大型3期临床试验确立了抗PD-1免疫治疗在食管鳞癌一线治疗的地位。2024年，多项研究的更新数据则进一步巩固了其长期生存获益，同时部分研究的生物标志物探索性分析也给了我们更多提示。

在2024 ASCO年会上，笔者团队更新了ESCORT-1st研究的最终分析结果 [25]。在远期疗效方面，两组中位OS分别为15.3个月 vs. 12.0个月（HR，0.70）；中位PFS分别为6.9个月 vs. 5.6个月（HR，0.56）。探索性分析显示，无论PD-L1 TPS表达水平如何，卡瑞利珠单抗+化疗组均有生存获益，且生存曲线“走势稳健”。试验组与对照组差异呈现增大趋势，反映免疫治疗联合化疗方案带来的“长尾”持久改善，3年OS率实现翻倍（25.6% vs. 12.8%），该数据刷新了晚期食管癌一线治疗研究的3年OS率记录，为晚期ESCC实现临床治愈的目标奠定了坚实基础。

RATIONAL-306研究同样在ASCO 2024年会上公布了期中分析揭盲后至少3年的生存随访数据。结果显示，在所有患者中，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，OS获得有临床意义的改善（17.2个月 vs. 10.6个月；HR，0.70；95% CI，0.59~0.83） [26]。与期中分析结果相似，无论PD-L1表达状态如何，替雷利珠单抗联合化疗均可带来OS获益。

食管癌领域首个一线免疫治疗3期试验更新了其5年随访数据 [27]。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长中位OS（12.3个月 vs. 9.8个月；HR，0.72），5年OS率分别是10.6% vs. 3.0%。两组的中位PFS分别是6.3个月 vs. 5.8个月（HR，0.64；95% CI， 0.54~0.75）；5年PFS率分别是5.5% vs. 0%。

此外， GEMSTONE-304研究表明，靶向PD-L1的舒格利单抗联合化疗相较于单纯化疗一线治疗显著改善了ESCC患者的中位PFS（6.2个月 vs. 5.4个月；HR，0.67；P=0.0002），中位OS从11.5个月提高至15.3个月（HR，0.70；P=0.0076） [28]。这是首个PD-L1单抗在食管癌一线治疗中取得成功的研究。

上述研究数据的更新进一步巩固了免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗的地位。然而，在此基础上，能否通过加入放疗、靶向治疗或双特异性免疫检查点抑制剂进一步提高生存获益，是未来值得探索的方向。

ESCORT-1ST-RT研究提示，卡瑞利珠单抗联合化疗后的巩固放疗对晚期寡转移性ESCC患者具有潜在疗效和可控的耐受性 [29]。而SKYSCRAPER-08研究结果表明，替瑞利尤单抗（TIGIT单抗）联合阿替利珠单抗及化疗相比安慰剂+化疗，在PFS（6.2个月 vs. 5.4个月；HR，0.56；95% CI，0.45；0.70；P<0.0001）和OS（15.7个月 vs. 11.1个月；HR，0.70；95% CI，0.55~0.88；P=0.0024）方面均有显著改善，展现了在免疫联合化疗基础上进一步加用TIGIT单抗的潜力 [30]。

针对TIGIT单抗联合免疫及化疗是否优于单纯免疫联合化疗的问题，2024年ASCO GI会议上发布的MOPHEUS-EC研究提供了最新数据。结果显示，替瑞利尤单抗联合阿替利珠单抗及化疗组的ORR、PFS及OS分别为67.7%、6.9个月和16.0个月，相比阿替利珠单抗联合化疗组的53.8%、6.8个月（HR，0.66；95% CI，0.44~0.99）、13.1个月（HR，0.80；95% CI，0.49~1.30）PFS显示出一定获益 [31]。这些研究结果提示，在化免联合基础上通过增加新治疗模式以提升治疗强度，可能进一步提高疗效。我们期待未来在更大样本研究中进行验证。

CheckMate 648研究的探索性分析结果为生物标志物指导免疫治疗提供了新数据 [32]。研究发现，在纳武利尤单抗+化疗组中，高肿瘤突变负荷（TMB）患者的中位OS较低TMB患者有所延长。然而，在纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组中，不同TMB亚组的中位OS相似。此外，较高的炎症评分和较低的β-catenin GES评分与纳武利尤单抗+化疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗OS获益相关，而较低的成纤维细胞GES评分仅在纳武利尤单抗+伊匹木单抗OS获益改善中起作用。上述生物标志物的临床效力仍需在前瞻性研究中进一步验证。

晚期后线探索，挑战与机遇并存

在过去的晚期ESCC后线治疗研究中，大多数患者未曾接受过免疫治疗。然而，随着一线治疗全面进入免疫治疗时代，免疫药物的再挑战成为新的研究方向。CAP 02研究纳入既往经免疫治疗后进展的局部晚期、局部复发或转移性ESCC患者，给予卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。结果显示，中位PFS为4.6个月，3个月和6个月的PFS率分别为73.1%和35.4%；中位OS为7.5个月，6个月、9个月和12个月的OS率分别为61.9%、46.1%和35.7% [33]。进一步分析显示，PD-L1≥1且既往免疫治疗有缓解的患者表现出相对更长的中位PFS（5.7个月）和中位OS（9.6个月），展示出良好的疗效信号和可接受的安全性。这一结果也为免疫再挑战提供了重要数据，同时也有助于识别可能从该策略中获益更大的患者群体。

在另一项针对ESCC后线靶向治疗研究中，研究者探索了BL-B01D1（EGFR×HER3双特异性抗体ADC类药物）。共有74名患者接受了疗效评估，ORR为33.8%（25/74），中位PFS为4.1个月，中位OS为6.6个月。这些结果初步展示了BL-B01D1的疗效和可控的安全性 [34]。

结直肠癌

围手术期治疗

针对局部晚期结直肠癌的围手术期治疗，2024年的各项重要研究主要还是围绕化疗联合免疫治疗或者联合放疗等进行深度探索，以期进一步优化围手术期的综合治疗策略。

1. 免疫高歌猛进dMMR，双抗倚天屠龙

针对dMMR/MSI-H这一特殊类型的局部晚期结直肠癌患者，既往研究显示其从标准化疗中获益有限，Ⅲ期疾病的复发率高达40%。NICHE-2研究纳入非转移性、局部晚期、既往未经治疗的dMMR结肠癌患者。先前研究结果显示，患者接受新辅助纳武利尤单联合伊匹木单抗治疗后，病理学缓解率高达99%，其中包括95%的MPR和68%的pCR。EMSO 2024年会发布了NICHE-2研究3年DFS结果 [35]。术后中位随访36.5个月，所有患者均存活，且无疾病复发，3年DFS率为100%（详见《手术被拉下神坛？新辅助免疫治疗有望成部分肠癌“治愈性疗法”》）。

在108例有可用血浆标本的患者中，基线ctDNA检出率为92%，但获得pCR和MPR患者观察到术前ctDNA清除率分别达到94%和70%。所有患者在术后3周（微小残留病[MRD]）时检测ctDNA均为阴性。治疗过程中的ctDNA动态监测为未来探索器官保护策略提供了重要的评估手段。

此外，ESMO 2024年会还公布了纳武利尤单抗联合relatlimab（LAG3单抗）用于局晚期dMMR结肠癌新辅助治疗的NICHE-3研究结果 [36]。结果显示，在56例接受手术的患者中，96%观察到病理学缓解，其中包括91%的MPR和68%的pCR。6/59例（10%）患者发生3~4级免疫相关不良事件，其中3例患者手术延迟。需要长期替代治疗的内分泌疾病发生率为24%（14例），目前仅有1例患者出现疾病复发。NICHE系列研究结果表明，无论PD-1单抗联合CTLA-4单抗亦或LAG-3单抗，双免疫新辅助治疗在dMMR结肠癌中均表现出类似的显著疗效（病理学缓解率为97%~100%，pCR率为60%~68%）。目前国内外指南均指出，所有结直肠癌（CRC）患者确诊后无论分期如何，确定MMR状态是患者治疗策略制定和获益最大化的前提。NICHE系列研究也为开展更大规模研究和探索器官保护策略奠定了基础。

笔者团队在ASCO 2024年会上报告了一项IBI310（CTLA-4单抗）联合信迪利单抗对比信迪利单抗新辅助治疗的1b期试验结果。该项试验纳入可切除ⅡB~Ⅲ期dMMR/MSI-H结肠癌患者 [37]。结果显示，IBI310联合信迪利单抗组pCR率显著高于信迪利单抗单药组（80% vs. 47.7%），且联合治疗组无患者因不良事件导致无法手术，未观察到额外的安全性风险。这是首个在MSI-H/dMMR结肠癌中探索双免疫治疗对比单免疫是否能提高pCR率的随机对照研究。

值得注意的是，本研究联合治疗组的pCR率为80%，高于NICHE研究（60%）及NICHE-2研究（67%）的数据，这一差别可能与免疫检查点抑制剂具体药物及人群基线差异相关。在NICHE-2研究的ITT人群中，任何级别AE和3级及以上AE发生率均低于本研究数据（61% vs. 88.5%，4.55% vs. 25.0%），侧面反映了IBI310联合信迪利单抗疗效提升的同时伴随了更高的毒性风险。

本研究单药组患者接受2周期抗PD-1抗体，术后pCR率为47.7%；相比之下，既往PICC研究中特瑞普利单抗单药组用药6周期，pCR率提高到65%，且任何级别AE和3级及以上AE发生率（分别为59%和0%）甚至略低于本研究。这些结果提示，适当延长抗PD-1抗体单药新辅助治疗疗程可能进一步提高疗效，同时治疗毒性并不增加。目前，后续的3期NeoShot-3研究正在开展中，其最终结果有望为MSI-H/dMMR肠癌患者提供更为优化的治疗选择。

笔者所在中心的另一项NEOCAP研究探索了新辅助卡瑞利珠单抗联合VEGFR抑制剂阿帕替尼在局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌中的疗效 [38]。入组患者接受4个疗程PD-1单抗联合VEGFR小分子抑制剂治疗，获得完全缓解或部分缓解的结肠癌患者进行手术，也可以接受另外4个疗程并在达到临床完全缓解（cCR）后选择观察等待策略。结果显示，52例患者中有28例（54%）获得了cCR，其中4例（14%）接受了手术，24例（86%）采取观察等待，至数据截止时未出现肿瘤复发。此外，52例患者中有23例（44%）接受了原发肿瘤手术，其中14例患者（61%）达到了pCR，除2例（9%）患者在术中发现转移外，其余患者均实现R0切除。该研究提示器官保留策略不仅对直肠癌患者有效，而且对cCR的结肠癌患者也有望成为一种可行选择。该结果需要大规模3期试验进一步验证，特别是VEGFR抑制剂是否可明显增加获益。

2. 全程新辅助模式探索，打磨组合方式

针对pMMR/MSS型局部晚期结直肠癌患者，2024年的围手术期研究聚焦放疗与免疫治疗的联合应用模式。对于局部晚期直肠癌（LARC）患者，当前的标准治疗方案是新辅助治疗+直肠癌根治术+辅助治疗。新辅助治疗虽然可降低局部复发率，但远处转移发生率与长期生存率等并未得到显著改善。全程新辅助治疗（TNT）是指将术后辅助治疗提前至术前，以提高术前治疗效果，最大程度地缩小肿瘤，改善患者长期预后的一种治疗策略，并增加保肛机会。

TORCH研究探索了基于短程放疗的全程新辅助联合免疫治疗模式（iTNT）在LARC患者中的疗效及安全性 [39]。研究将纳入的LARC患者随机分配至巩固治疗组（A组）或诱导治疗组（B组）。A组患者接受短程放疗（25 Gy/5分割）+6周期特瑞普利单抗联合CAPOX化疗；B组患者接受2周期特瑞普利单抗联合CAPOX治疗，之后行短程放疗，再进行4个周期特瑞普利单抗联合CAPOX治疗。

研究结果显示，在接受iTNT治疗的所有患者中，39.7%（48例）达到cCR，其中A组为43.5%（27例），B组为35.6%（21例）。74例患者接受手术（A组40例；B组34例），其中A组患者CR率达56.5%（15例cCR+20例pCR），B组患者CR率达54.2%（15例cCR+17例pCR），两组CR率差异无统计学意义（P=0.807）。截至随访结束，两组分别有82.3%和86.4%的患者实现肛门括约肌保留。

研究表明，放化疗联合免疫新辅助治疗LARC取得了较传统放化疗更为显著的疗效。然而，关于联合治疗的放疗剂量分割模式、药物治疗方案以及放疗先后顺序等尚无定论。TORCH研究的设计考虑到放疗可以通过各种途径促进机体抗肿瘤免疫应答这一深层机制，将放化疗与免疫治疗灵活组合，最终实现患者获益。

另一项直肠癌新辅助治疗的UNION研究结果显示，短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗组患者的pCR率达39.8%，显著优于长程放化疗序贯化疗组的15.3%。短程放疗组的中位肿瘤退缩率为98%，长程组为85%；短程放疗组的保肛率达到94.2%，长程组为89.9%，且未增加手术风险，安全性良好 [40]。其3年随访数据在ASCO 2024年会上公布。在中位随访40.8个月后，6例（22.2%）患者出现疾病复发或死亡。中位DFS和OS均未达到，3年DFS率和3年OS率分别为80.2%和93.3%。这些数据证实，短程放疗序贯化免联合的新辅助方案有望成为LARC患者的治疗新选择。

针对高复发风险局部晚期直肠癌的TNTCRT试验也在ASCO 2024年会上报道了阳性结果 [41]。该项研究比较了化疗联合长程放疗TNT与新辅助同步放化疗的疗效。符合条件的患者（Ⅱ/Ⅲ期，并且至少有一个高危因素：cT4a-b[可切除]、cT3c-d伴肠壁外静脉侵犯、cN2、累及直肠系膜筋膜或外侧淋巴结肿大）被随机分为两组：A组接受长程放疗联合6个周期CAPOX（1个周期CAPOX诱导，同步2个周期CAPOX，3个周期CAPOX巩固）的TNT模式，然后全直肠系膜切除术（TME）；B组接受新辅助长程同步放化疗，然后行TME，再接受CAPOX术后辅助治疗。

结果显示，A组的3年DFS显著改善（77.0% vs. 67.9%；HR，0.623；95% CI，0.435~0.892；P=0.009）。两组的pCR率分别为27.5% vs. 9.9%（OR，3.436；P=0.0001）。此外，两组分别有13例和2例患者达到cCR，并接受“观察等待”策略。这一结果提示，化疗联合长程放疗的全程新辅助治疗，相比标准的新辅助长程同步放化疗，具有更好的疗效。

笔者团队今年发布的一项研究结果，探讨新辅助放化疗联合PD-1单抗与单纯新辅助放化疗在pMMR局晚期直肠癌中的疗效和安全性 [42]。结果显示，新辅助放化疗联合PD-1单抗展现出显著优势，在主要终点CR率方面，新辅助放化疗联合PD-1单抗组为44.8%，新辅助放化疗组为26.9%。新辅助放化疗联合PD-1单抗治疗组有13.4%的患者达到cCR并接受等待观察，而在新辅助放化疗组仅有3.0%，提示免疫治疗联合新辅助放化疗有可能带来免除手术治疗的机会。

上述研究系统地探索了局晚期结直肠癌的不同新辅助治疗模式，包括针对dMMR肠癌的新辅助免疫治疗，针对pMMR肠癌的化疗联合免疫治疗，以及长程或短程放疗等组合方式。我们希望这些研究结果可为局部晚期患者找到疗效最佳且安全性可控的新辅助治疗选择。

优化MRD指导辅助治疗，见微知著

针对结直肠癌的辅助治疗，2024年的研究重点在于探讨如何利用MRD指导辅助化疗策略。早期CRC MRD研究进一步肯定了MRD检测的预后价值及其在辅助化疗疗效预测中的效力，但检测技术标准化仍是限制其广泛应用的瓶颈。

2024年ASCO GI发布了多项相关研究结果，包括BESPOKE CRC研究、COBRA研究、DYNAMIC-Rectal研究以及CIRCULATE-Japan的GALAXY研究 [43-46]。其中，GALAXY研究与BESPOKE研究使用基于肿瘤特异性策略个性化定制panel检测ctDNA，而另外两项研究则使用固定panel检测ctDNA。

COBRA研究评估了ctDNA能否作为ⅡA期结肠癌患者辅助化疗的预测生物标志物。然而，研究发现，术后检测到ctDNA的ⅡA期结肠癌患者行6个月化疗后ctDNA清除无改善，因此未能达到2期试验终点 [44]。DYNAMIC-Rectal研究纳入符合条件的局晚期直肠癌患者（CT3-4和/或 cN+），所有患者均接受新辅助治疗和全直肠系膜切除术。研究结果显示，与ctDNA阳性患者相比，ctDNA阴性患者术后复发风险较低（3年无复发率为83% vs. 53%）。其中，ctDNA阴性患者最常见的复发部位是肺（83%），而ctDNA阳性患者的主要复发部位是肝（69%）。由于样本量限制，尚无法得出ctDNA指导肿瘤相较标准治疗的非劣效性结论 [45]。

CIRCULATE-Japan是目前针对可切除CRC患者开展的规模最大、最全面的前瞻性MRD检测研究之一。其中GALAXY观察组的最新分析结果显示，与ctDNA阴性组相比，ctDNA阳性组的24个月DFS率显著较低（28.9% vs. 85.9%），复发风险显著增加 [46]。BESPOKE CRC研究的观察性研究数据进一步验证了MRD阳性和较差DFS之间的显著相关性。无论是Ⅱ~Ⅲ期患者的合并分析（HR，20.8；95% CI，10.0~43.4；P<0.0001），还是分期分层分析（Ⅱ期：HR，25.7；95% CI，6.8~96.7；Ⅲ期：HR，18.1；95% CI，7.3~45.1），均支持这一结论 [43]。

在MRD阳性组中，接受术后辅助治疗的患者较观察组具有更长DFS（18.7个月 vs. 6.7个月；HR，3.9；95% CI，1.3~11.5；P=0.01）。MRD阴性患者未观察到术后辅助治疗存在生存获益（HR，1.1；95% CI，0.3~3.9；P=0.89）。此外，在基线MRD阳性患者中，术后ctDNA清除患者较持续阳性患者具有更长DFS（24.2个月 vs. 13.8个月；HR，0.4；95% CI，0.1~1.0；P=0.045），但较术后4周和12周均为ctDNA阴性的患者仍有显著差异（HR，22.5；95% CI，6.8~75.0；P<0.0001）。

综上所述，基于肿瘤特异性定制的panel检测ctDNA可能比固定panel检测更具应用前景，有望突破技术标准限制，在未来大规模应用MRD技术方面具有更大潜力。

免疫治疗在晚期肠癌的应用，摸着石头过河

针对结直肠癌晚期一线治疗的探索，2024年的研究主要围绕如何应用或联合免疫治疗开展。CheckMate 8HW研究在MSI-H/dMMR转移性CRC患者中比较了纳武利尤单抗+伊匹木单抗和纳武利尤单抗或化疗的疗效。中位随访31.5个月（6.1~48.4个月）后的更新报告显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位PFS显著优于化疗组（HR，0.21；97.91% CI，0.13~0.35；P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低79% [47]。扩展分析显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和化疗组分别有20名（12%）和57名（68%）患者接受了后续全身治疗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位PFS2尚未达到（NR），化疗组为29.9个月（HR，0.27；95% CI，0.17~0.44）。两组的12个月PFS2率分别为89%和65%。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组PFS2改善的结果表明，其在后续更长随访中的临床获益得以维持。但是，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的疗效是否优于纳武利尤单抗组的结果尚未公布。

鉴于免疫治疗联合传统化疗和抗血管药物在pMMR/MSS型肠癌的探索性研究（如AtezoTRIBE研究和CheckMate 9X8研究）尚未取得一致结论，2024年晚期肠癌一线研究更加关注免疫联合治疗方案，包括笔者团队发起的ASTRUM-015研究以及BBCAPX-Ⅱ研究和POCHI研究等。

ASTRUM-015研究探索了斯鲁利单抗（PD-1单抗）或安慰剂联合贝伐珠单抗+XELOX一线治疗转移性CRC患者的疗效和安全性。在2024 ASCO GI大会发布的期中分析显示，斯鲁利单抗组的PFS显著改善（17.2个月 vs. 10.7个月；HR，0.60） [48]。随访24.4个月的最新数据显示，斯鲁利单抗组患者的PFS（16.8个月 vs. 10.7个月；分层HR，0.58）和DOR（19.4个月 vs. 11.3个月；分层HR，0.31；P=0.009）均优于安慰剂组。斯鲁利单抗组的OS数据较安慰剂组呈现改善趋势，两组的中位OS分别为未达到（NR）和21.2个月（分层HR，0.74）。关键亚组分析显示，斯鲁利单抗组在微卫星稳定（MSS）（NR vs. 20.2个月；HR，0.73）、KRAS突变型（21.9个月 vs. 18.1个月；HR，0.70）和肝转移（NR vs. 20.2个月；HR，0.72）患者中均显示出良好的OS改善趋势。

BBCAPX-Ⅱ研究是一项类似的单臂研究，其更新生存数据于ASCO 2024年会上公布 [49]。截至数据分析时，全分析集的中位 PFS 为 17.9个月，符合方案集的中位 PFS 为 9.79个月。亚组分析显示肝转移患者的中位 PFS 为 23.7个月，非肝转移患者的中位 PFS 为 11.5个月。全分析集中 6个月PFS 率为 84%，12个月 PFS 率为 56%。肝转移患者因何取得如此好的PFS数据，还需更多的临床及基础转化研究来深入解析。

2024年ESMO GI会议上发布的POCHI研究则致力于探索在晚期肠癌一线治疗中更具个性化的免疫治疗策略 [50]。尽管免疫治疗目前被认为对pMMR/MSS转移性CRC无效，但约15%的该类肿瘤中存在大量肿瘤浸润淋巴细胞，可能对免疫治疗有一定敏感性。一些基于CD3+和/或CD8+ T细胞浸润的免疫评分已被证实可用于评估肠癌中的淋巴细胞浸润程度。POCHI研究针对这一类具有高免疫浸润的、不可切除pMMR/MSS转移性CRC患者，探索帕博利珠单抗联合XELOX/CAPOX化疗和贝伐珠单抗的一线治疗效果。高免疫浸润的定义为根据原发肿瘤切除标本，至少获得一项阳性免疫评分（Immunoscore®和/或TuLIS）。该研究共筛选182例患者，其中28例（15%）患者至少获得一项阳性免疫评分，并被纳入POCHI研究。中位随访19个月时，完全缓解率为21%，部分缓解率54%，疾病稳定（SD）率为21%，DCR高达96%，12个月PFS率为68%。

POCHI研究以其高CR率和DCR引起广泛关注。下一步研究可以针对晚期肠癌的免疫浸润情况分层并精准探究这种四联疗法在不同免疫浸润肿瘤中的疗效。

除了免疫治疗单药联合化疗及靶向抗血管生成治疗的组合方案，笔者团队还开展了一项针对pMMR/MSS晚期肠癌的单臂研究，探讨了靶向PD-L1和TGF-β的SHR-1701联合BP102（贝伐珠单抗生物类似物）和XELOX化疗的疗效 [51]。结果表明，62例患者总体ORR为59.7%，中位PFS为10.3个月。OS数据尚不成熟，预估12个月的OS率为67.7%。

另一项研究探讨了FOLFOXIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊利替康）联合依沃西单抗（靶向PD-1/VEGF双特异性抗体）±CD47抗体ligufalimab在肠癌一线治疗中的疗效。结果显示，不联合ligufalimab组和联合组的ORR分别是81.8%（18/22）和88.2%（15/17），而DCR均为100% [52]。中位PFS和OS数据尚不成熟，两组的9个月PFS率分别达到81.4%（95% CI， 52.1%~93.7%）和86.2%（95% CI，55%~96.4%）。上述两项研究提示免疫治疗药物的不同组合有望为晚期结直肠癌患者提供更多治疗选择。

在一线治疗后的维持治疗探索上，ERMES研究探讨了RAS/BRAF野生型晚期结直肠癌一线治疗后采用抗EGFR单抗西妥昔单抗单药维持的可能性 [53]。结果显示，与持续使用FOLFIRI+西妥昔单抗治疗（A组，n=300）相比，使用FOLFIRI+西妥昔单抗治疗8个周期后转为西妥昔单抗单药维持治疗（B组，n=306），在改良符合方案人群中B组的PFS为10个月，而A组为12.2个月（非劣效性P=0.43，未达到非劣效性标准），而在ITT人群中的PFS分别为9个月和10.7个月（P=0.39）。B组和A组在改良符合方案人群和ITT人群中OS分别为35.7个月 vs. 30.7个月（P=0.119）和31.0个月 vs. 25.2个月（P=0.32），未显示显著差异。尽管中位OS在数值上更高，但ERMES研究未能证明西妥昔单抗单药维持治疗的非劣效性。

笔者团队发起了免疫治疗联合表观遗传学抑制剂以及靶向抗血管生成治疗在pMMR/MSS晚期肠癌后线的CAPability-01研究 [54]，共纳入48例患者，并按1:1随机分配至HDAC抑制剂西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗三药组与西达本胺+信迪利单抗两药组接受治疗。研究主要终点为治疗后第18周的PFS率。研究结果显示，三药组的18周PFS率显著高于两组（64.0% vs. 21.7%；P=0.003），中位PFS长达7.3个月，近5倍于两药组的1.5个月（HR，0.43；P=0.006）。三药组的ORR（44.0% vs. 13.0%；P=0.027）与DCR（72.0% vs. 39.1%；P=0.041）也显著高于双药组。在安全性方面，三药组和两药组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）的发生率分别为60.0%和30.4%，最常见的≥3级TEAE分别为血小板减少症（16.0% vs. 8.7%）和中性粒细胞减少症（28.0% vs. 0.0%）。该研究使用了去化疗的表观遗传学抑制剂联合免疫和抗血管生成的新型治疗方式，使得更多肠癌患者可以从免疫治疗中获益，并为下一步研究开创了新方向。

老靶新药，晚期靶向治疗持续深入

在晚期结直肠癌的靶向治疗中，最令人瞩目的无疑是KRAS抑制剂的研究。CodeBreak 300是全球首个证明KRAS G12C抑制剂索托拉西布联合抗EGFR单抗可使化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者PFS显著获益的3期试验。ASCO 2024年会公布了其OS结果的更新数据 [55]。在中位随访13.6个月之后，索托拉西布 960 mg+帕尼单抗组的中位OS尚未达到，索托拉西布240 mg+帕尼单抗组的中位OS为11.9个月；与研究者选择的方案相比，索托拉西布（240 mg和960 mg）+帕尼单抗组均显示出OS提升的趋势，索托拉西布960 mg+帕尼单抗组的死亡风险降低30%，且未观察到新的安全信号。虽然索托拉西布+帕尼单抗组在OS上没有显示统计学显著性差异，但索托拉西布960 mg+帕尼单抗组的患者OS有改善的趋势，有望成为化疗难治性KRAS G12C突变型转移性结直肠癌患者的标准治疗方案。

其他KRAS G12C抑制剂divarasib与adagrasib分别在与西妥昔单抗联合治疗转移性结直肠癌的研究中显示出了可观的疗效，ORR分别达到62.5%、34.0%，中位PFS分别为8.1个月、6.9个月。相关的探索性研究还观察到与治疗应答相关的KRAS G12C基因突变频率的下降，并在疾病进展时发现了可能与耐药性相关的获得性基因变异，为后续的耐药机制研究提供新的思路。

针对结直肠癌BRAF V600E突变，中国桥接研究NAUTICAL CRC比较了encorafenib+西妥昔单抗（E+C）和西妥昔单抗+伊立替康/FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊利替康）的疗效[56]。两组的中位PFS分别为4.2个月 vs. 2.5个月（HR，0.37；95% CI，0.20~0.68；P=0.0004），中位OS分别为11.6个月 vs. 8.2个月（HR，0.55；95% CI，0.31~0.99），ORR分别为24.6%和6.3%。在安全性方面，试验组和标准治疗对照组≥3级TRAE发生率分别为24.6%和44.4%。相较于标准治疗，encorafenib+西妥昔单抗方案对中国BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者有效且治疗耐受性良好，可显著改善患者的生存期。我们期待该方案未来在中国获批，惠及更多的BRAF V600E突变型晚期肠癌患者。

HER2阳性晚期肠癌研究主要探索了HER2 ADC类药物的应用，包括DESTINY-CRC02研究 [57]。既往的DESTINY-CRC01研究显示，德曲妥珠单抗6.4 mg/kg对HER2阳性转移性结直肠癌患者有较好的抗肿瘤活性，而DESTINY-CRC02研究进一步探索了两种剂量（5.4 mg/kg和6.4 mg/kg）德曲妥珠单抗对HER2阳性转移性结直肠癌患者的疗效。结果显示，5.4 mg/kg剂量组的ORR达到37.8%，而6.4 mg/kg剂量组的ORR为27.5%；5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组的中位PFS分别为5.8个月和5.5个月，中位OS分别为13.4个月和未达到。

值得注意的是，该研究中6.4 mg/kg剂量组的ORR低于DESTINY-CRC01研究中的45.3%，这可能是因为DESTINY-CRC01研究仅纳入了RAS野生型患者，而本研究纳入了RAS突变患者，同时本研究6.4 mg/kg剂量组患者ECOG评分为1分的比例高于DESTINY-CRC01研究（45% vs. 30%）。本研究结果为德曲妥珠单抗在HER2阳性转移性结直肠癌患者中的应用提供了重要证据，尤其是5.4 mg/kg剂量组的疗效和安全性结果，可为后续研究提供宝贵经验。

RAMTAS研究则探索了VEGFR2抑制剂雷莫西尤单抗联合TAS-102对比TAS-102单药在晚期结直肠癌患者后线治疗中的疗效 [58]。结果显示，联合组的中位OS为7.46个月，单药组为7.06个月（HR，0.871；P=0.1941），未达到主要研究终点。联合组的中位PFS为2.37个月，单药组为2.07个月（HR，0.774；P=0.011），具有统计学意义，并且联合组的DCR更高（39.4% vs. 31.6%；P=0.0336）。但该联合方案的生存数据较SUNLIGHT研究中TAS-102联合贝伐珠单抗方案并未显示出数值上的优势。亚组分析提示，女性患者的OS（HR，0.712；P=0.0371）和左侧肿瘤患者的OS（HR，0.770；P=0.0469）在使用雷莫西尤单抗联合TAS-102治疗时有所改善，支持该联合方案在晚期肠癌后线治疗中进行个性化诊疗决策。

总结

总体来看，2024 年消化道肿瘤领域的临床研究在多个方面取得了令人瞩目的进展，为相关肿瘤患者带来了新的希望。在胃癌领域，围手术期免疫治疗虽在病理学缓解率上有突破，但生存获益仍待确认，而晚期治疗中免疫治疗及靶向治疗不断推进，新药和新靶点的研发也为患者提供了更多选择。食管癌围术期最佳模式逐渐明晰，晚期一线免疫治疗巩固了长期生存获益，后线治疗也在艰难探索中不断寻求突破。在结直肠癌方面，多种免疫治疗在dMMR患者中疗效显著，而TNT 模式在肠癌新辅助治疗中的方案持续优化，并探索了MRD 指导辅助治疗的价值，晚期免疫治疗的加入带来了一定希望，靶向治疗也不断有新药和新治疗方案涌现。这些研究成果为临床实践提供了重要依据，我们期待未来能有更多突破，进一步改善消化道肿瘤患者的生存。

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作者介绍

徐瑞华，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会前任理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，以最后通讯作者（少量共同）在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（3）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等发表高水平成果论文200 余篇（35篇IF>30），成果被写入57部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数86。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共7项。全国创新争先奖1项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。。

骆卉妍，医学博士、工学博士，中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、博士生导师。研究成果以通讯作者或第一作者发表在 JAMA、Nat Mater、Lancet Oncol、GUT、Sci Tran Med、Ann Oncol、PNAS等期刊，4项研究成果被9部国际国内指南采纳，获得国家发明专利授权7项，2项研究成果实现成功转化。入选国家优秀青年医师、广东省科技创新领军人才。先后荣获国家科技进步二等奖、中华医学会科技奖一等奖、第二届“人民好医生金山茶花计划”称号、第六届“国之名医优秀风范”称号等。担任中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会副主任委员，广东省临床医学学会消化肿瘤综合治疗青年专业委员会主任委员，广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会副主任委员等。

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