饥饿是人类的重要生存机制，在人类从狩猎采集社会迈入农业社会的过程中，逐渐从稳态饥饿转向享乐性饥饿。食物的充裕不仅导致了食物过度摄入，还引发了肥胖、2型糖尿病等一系列公共卫生问题。对饥饿生理学的深入理解，可以为制定个性化治疗方案、群体健康策略及预防性干预措施提供坚实理论基础与实践方向。
今日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表题为《饥饿生理学》的综述，从三个维度深入探讨饥饿的生理机制：稳态饥饿、享乐性饥饿以及由微生物群驱动的饥饿。
我们现发布本文的中文翻译。阅读英文原文，请点击文末“阅读全文”。饥饿是祖先在进化过程中形成的生存本能；其重要性体现在调节饥饿的五官感觉所涉及的复杂而冗余的通路上。历史上，当人类还是食物供应情况不可预测的狩猎采集者时，对饥饿的调节主要涉及维持热量摄入和消耗之间的代谢平衡。1.2万年前农业出现后，能负担得起、能量密度高且美味的食物供应增加，从而对之前200万年进化过程中形成的饥饿生理学产生了重大影响。有关饥饿病理生理学的大量基础研究和转化研究揭示了饮食习惯调节过程的复杂性，以及受社会经济、文化、心理和行为因素的影响。任何一个人的体重在一段时间内都相对稳定，这提示人体代谢机制非常复杂，能够调节多种变量，其中既包括可预测的变量（如基础代谢率），也包括不可预测的变量（如摄入食物的质量和数量、食物热效应、宏量营养素的组成以及体力活动水平）。然而，这一精准调节过程在进化过程中倾向于过度摄入热量（并允许正热量平衡，从而可以累积脂肪，作为狩猎采集者的能量储备），现在却在医学方面产生了负面后果。要了解调节饥饿的复杂机制，有必要区分饥饿（hunger）（为维持能量平衡，由饥饿[starvation，迫切能量缺乏]引发的进食生理冲动）和食欲，也称为享乐性饥饿（受快乐而非代谢需求驱动的食物摄入）。无论在哪种情况下，进食都需要脑和肠道之间的精妙协调，这是肠-脑轴串流（cross-talk）的最复杂例子之一。从功能和进化角度来看，饥饿可以通过三种不同但又高度相互关联的机制进行描述：稳态、享乐和微生物群驱动机制（图1）。图1. 控制饥饿和饱腹感的机制
通过与脑部特定区域的直接互动、对控制饥饿的激素的刺激以及微生物群产生的影响宿主饥饿通路的物质（分别为图A、B和C），稳态、享乐性和微生物群依赖性饥饿回路控制着食物摄入行为的启动。随着食物摄入，控制早期、中期和后期饱腹感的平衡机制被激活，以达到热量摄入和消耗之间的代谢平衡。上述饥饱平衡如果失衡，可能会导致进食障碍及其代谢并发症。CCK表示胆囊收缩素，GI表示胃肠道，GLP-1表示胰高血糖素样肽1，PYY表示肽YY。
稳态饥饿是控制饥饿的最古老机制，它涉及脑-肠轴，特别是下丘脑-肠轴。Walter
Cannon于1929年首次提出这一模型，该模型将饥饿描述为由营养消耗引发并由营养吸收缓解的被动过程。目前，在动物模型和人类身上都有确凿证据表明，控制饥饿的下丘脑回路受到主要来自胃肠道的感觉信号调节。空胃会刺激迷走神经和胃促生长素分泌，而胃促生长素被认为是“食欲刺激素”。这些传入神经和内分泌信号会传递到下丘脑，传达进食需求。传入迷走神经纤维会刺激多巴胺释放，从而加强饥饿信号，而胃促生长素则会通过激活下丘脑内感知饥饿并生成γ-氨基丁酸（GABA）的神经元中的胃促生长素受体GHSR1a来增加食欲，上述神经元又会产生刺鼠相关肽（AgRP）。通过视觉、嗅觉或味觉感知食物时，AgRP神经元会迅速受到抑制。除胃促生长素外，低血糖似乎还可通过调节对血糖水平做出反应的特定下丘脑神经元活性来引发饥饿。除神经内分泌信号外，促胃动素诱导的餐间胃肠道第III期收缩似乎还可通过胆碱能通路，控制人类在健康和疾病状态下的饥饿和食物摄入量调节。苦味剂等腔内刺激剂被认为是影响促胃动素释放的调节物质，会影响饥饿和食物摄入量。随着食物摄入，一个同样复杂的抑制饥饿的通路会由胃扩张所启动，胃扩张被关于张力、拉伸和体积的特定机械感受器检测到，然后通过迷走神经和脊神经将信号传递到后脑。随后，胃肠道中的特定氨基酸和脂肪酸会强化上述初始饱腹感信号，从而抑制饥饿（图1A）。胃排空以及胃肠道内的渗透负荷可提供与膳食质量和数量有关的进一步信息，并有助于产生早期饱腹感。胰高血糖素样肽1（GLP-1）、胆囊收缩素和肽YY（PYY）等多种胃肠道激素会在近端小肠内存在被消化食物的情况下分泌，并通过在脑中产生抑制信号的方式形成中期饱腹感。消化过程结束时，血浆中的氨基酸、葡萄糖和胰岛素水平升高，最终产生后期饱腹感。上述代谢饱腹感与感觉信号以及中枢神经系统（CNS）对所有这些过程的整合，完成了稳态饥饿控制这一循环（图1A）。稳态饥饿是典型的食物匮乏型饥饿，而享乐性（享乐驱动型）饥饿的特征是在没有迫切热量需求的情况下想要进食（图1B）。在稳态饥饿中，受到严格调节的饥饱平衡被调整到维持代谢平衡，防止摄入过多热量。然而，在有大量食物供应的情况下，享乐或奖赏皮质回路会取代下丘脑对能量平衡的控制，从而导致摄入能量密度高、脂肪高和糖分高的食物，这并非出于需要，而是为了享乐。享乐性饥饿也会受到消极情绪的影响，更常见的是受到积极情绪的影响，从而导致进食行为的个体差异。例如，愤怒、恐惧、悲伤和抑郁往往与过量食用甜食有关。众所周知，与苦味和酸味相比，婴儿往往更偏爱甜味和咸味，这很可能是食用安全食物（如母乳）的适应机制的一部分，因为母乳是甜的，而且比婴儿配方奶粉更有利于控制饱腹感。在食物供应并非限制因素的西方生活方式中，这种对高脂、甜味和咸味食物的偏爱可能是导致肥胖趋势的部分原因，尤其是在儿童中。事实上，西方父母更倾向于让孩子吃美味且能量密度高的食物（“放任饮食”），尽管这些食物对健康不利，他们这样做的原因是担心孩子会拒绝选择蔬菜、水果或富含纤维的食物等营养学上更健康的食物，从而导致营养不良。进食模式还受到口味偏好以及脑部奖赏系统中愉悦感的影响，而愉悦感可由对进食美味食物的期待所引发。此外，社会经济因素（与健康食品相比，不健康食品的价格通常较低）、文化信仰（在许多社会中，肥胖是健康和富有的标志）和宗教习俗（某些宗教对食物的限制）也会改变享乐性饥饿。此外，食品广告可能会促使与奖赏相关的脑区释放多巴胺，并激发与进食相关的想法和欲望。此外，内源性大麻素、内源性阿片通路和促食欲素信号也参与了对食物摄入的享乐性奖赏。食用高奖赏且热量密度高的食物在临床上导致的结局是体重过度增加（导致超重或肥胖），而这与心血管疾病、高血压和2型糖尿病等重大疾病相关。于2009年设计出，用于量化享乐性饥饿的食物的影响量表（PFS，Power of Food Scale）可评估在食物丰富的环境中生活对心理的影响，有助于我们了解4个相关维度。首先，该量表可准确测量食用美味食物的动机；PFS评分高的男性和女性都会将视觉注意力投向美味食物。对这些人进行的功能神经成像显示，当他们接触到美味食物的图像或描述时，视觉皮质的处理区域会被激活。与此相反，PFS评分低的人在连接饥饿、渴望和觅食行为相关区域的神经元回路内并没有出现同样激活。其次，PFS评分高的人不一定会食用更多美味食物，尽管他们有这样做的动机。有证据提示，单纯的享乐性饥饿不足以预测食物摄入量，但如果与其他个体特征（如冲动控制能力差）同时存在，则可能倾向于过度摄入。因此，享乐性饥饿与食物摄入量的关联可能很弱或不一致。因此，第三个维度，即体质指数（BMI）与享乐性饥饿也并非实质性相关。一种解释是，在丰衣足食的社会里，人们经常接触到美味食物，因此无论BMI如何，都会想到并渴望美味食物。然而，2021年的一项减重研究提示，至少在一部分人中，享乐性饥饿减轻与12个月后BMI降低相关。最后，通过PFS评分衡量的享乐性饥饿似乎与进食障碍相关。有限的研究提示，享乐性饥饿与失控的进食冲动之间存在联系，享乐性饥饿程度与进食冲动程度相关。稳态饥饿是由单一刺激（迫切热量匮乏）引发的直接生存本能，而享乐性饥饿则是多因素且极其复杂的，涉及学习、认知和记忆。因此，享乐性饥饿问题很难在人群层面得到解决，而应根据每个人身上发挥影响的因素，采用个性化策略加以解决。肠道微生物群是共生生物，能保护宿主免受病原体侵害，并有助于免疫系统编程和控制关键代谢功能，包括能量代谢。此外，微生物群还通过释放酶和营养代谢物（如短链脂肪酸）的方式宿主提供能量。由于饥饿高度依赖于肠与脑之间的双向交流，因此肠道微生物群也会影响宿主的饥饿回路。目前已经阐明了几种涉及全身和神经通路的机制，它们通过激素间接影响饥饿，或者通过产生代谢物直接影响饥饿。该领域的大多数研究都是描述性的，采用动物模型，或基于样本量较小的横断面临床研究。旨在通过调节肠道微生物群减轻饥饿，以达到控制体重目的的临床试验得出了相互矛盾的数据。因此，微生物群在影响人类宿主饥饿方面的确切作用需要进一步阐明。下文总结了微生物群驱动饥饿机制的一些例子，表1列出了目前提出的物种特异性机制。表1. 目前提出的微生物群驱动饥饿的通路*
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* ClpB表示酪蛋白水解肽酶B，GABA表示γ-氨基丁酸，GLP-1表示胰高血糖素样肽1，MSH表示黑素细胞刺激素，NPY表示神经肽Y，PYY表示肽YY。微生物可影响肠道、脂肪组织和胰腺分泌的饥饿控制激素（如胃促生长素、瘦素和胰岛素）的释放（图1C）。微生物群多样性降低（菌群失调的一种表现）与消瘦和肥胖人群血清瘦素浓度升高相关。对于肥胖人群，肠道通透性增加会促进微生物群成分从肠腔进入宿主脂肪组织，进而通过抑制瘦素信号改变能量代谢，以及导致血糖代谢障碍，在某些情况下还会导致2型糖尿病。在消瘦和肥胖成人中，来自肠道微生物群的益生元（包括菊粉和低聚果糖）似乎可增加GLP-1和PYY合成，同时抑制胃促生长素的生成，进而抑制饥饿。然而，在纳入肥胖儿童的研究中，补充富含低聚果糖的菊粉会导致食物摄入量减少，这与后续胃促生长素浓度增加相关，但并未影响GLP-1、PYY或胰岛素通路。与瘦素和胃促生长素一样，胰岛素也可通过影响AgRP神经元的方式改变饥饿，并受肠道微生物群的影响。事实上，肠道细菌多样性降低与胰岛素抵抗增加相关。此外，在一项采用肥胖小鼠进行的研究中，益生菌改变了肠道微生物的组成，并通过减轻胰岛素抵抗和抑制神经肽Y表达的方式抑制饥饿。成人研究与儿童研究的结果不一致，可能是由于与年龄相关的差异，但最有可能的原因是研究设计和解读方法不同。微生物群来源的代谢物（后生元[postbiotics]）是微生物群-肠-脑轴的关键信号介质，可影响饥饿。短链脂肪酸（包括丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐）是细菌发酵不易消化的多糖（如纤维）后的生物产物。短链脂肪酸与胰岛中的游离脂肪酸受体3和G蛋白偶联受体41结合后，可通过促进胃促生长素相关信号传导和抑制胰岛素分泌的方式刺激稳态饥饿。但是，也有证据表明，短链脂肪酸可通过结合游离脂肪酸受体2和G蛋白偶联受体43，进而导致GLP-1、PYY、胰岛素和瘦素分泌的方式抑制饥饿。短链脂肪酸（特别是结肠丙酸盐）除刺激稳态饥饿外，还可能通过抑制CNS奖赏回路的方式减轻享乐性饥饿。最后，结肠细菌产生的醋酸盐可能穿过血脑屏障，直接抑制下丘脑中的AgRP神经元。琥珀酸盐是结肠细菌的另一种生物产物，可通过控制饥饿影响宿主的能量平衡。一项研究表明，肥胖人群循环系统中的琥珀酸盐水平升高，而对该人群进行旨在减重的饮食干预与微生物群组成变化和血液循环中琥珀酸盐浓度降低相关。然而，动物模型实验的结果并不一致。吲哚是微生物群来源的另一种代谢物，可通过刺激GLP-142释放的方式抑制饥饿。此外，一项研究表明，吲哚会刺激色氨酸生成，而色氨酸又会引起肠内分泌细胞释放5-羟色胺。多项研究表明，5-羟色胺通过改善胰岛素敏感性和影响AgRP神经元，在抑制饥饿方面发挥关键作用。肠道微生物群也会从食物谷氨酸盐中产生GABA。GABA是介导肠-脑交流的关键分子之一，包括通过激活AgRP神经元的方式控制饥饿。肥胖人群肠道中发酵谷氨酸盐的微生物数量减少，血液循环中的谷氨酸盐水平相应增加，这些发现证实了在动物模型中，谷氨酸盐在能量平衡中的作用。多项研究表明，肠道微生物群能产生模拟PYY、胃促生长素和瘦素等饥饿控制蛋白的结构和功能的蛋白质（被归类为模拟肽）。由大肠杆菌产生的酪蛋白水解肽酶B（ClpB）是细菌模拟肽的最佳例子之一，其效果类似于人类宿主产生的饥饿抑制蛋白α-黑素细胞刺激素（α-MSH）。具体来说，体内动物模型显示，与α-MSH一样，ClpB也可提高血清GLP-1和PYY水平，并激活对饥饿有抑制作用的下丘脑神经元。这些数据提示，肠道微生物群还可通过特定模拟肽抑制饥饿。社会经济、心理和文化因素对进食行为的影响显而易见，而遗传在影响食物偏好、口味以及食物摄入质量和数量方面的作用似乎并不那么直截了当。但是，也有一些罕见单基因疾病会导致摄食过度和肥胖。Prader-Willi综合征是一种与15号染色体11-13q区段缺失相关的遗传病，它是导致儿童期不饱症和重度肥胖的遗传病的典型例子。Prader–Willi综合征患儿会出现重度肥胖的并发症，包括2型糖尿病和心力衰竭，他们很少能活过25~30岁。染色体7q31.3上的瘦素基因（LEP）或其受体（LEPR）的失活遗传变异也会导致进食行为异常，进而引起早发性重度肥胖。这些罕见的遗传性肥胖证实了特定通路在饥饿控制和稳态中的关键作用。然而，单基因遗传病形式的肥胖只占儿童肥胖病例的不到7%。控制饥饿和饱腹感的网络既复杂又冗余，其必然结果是，回路失调可能导致进食障碍，从进食过少（厌食症）到过度进食（摄食过度、肥胖和相关代谢障碍，如2型糖尿病）。由于这些疾病对公众健康的影响越来越大，因此人们对其神经生物学的关注也日益增加。不当且严格的饮食限制会导致危险的体重减轻和代谢重编程（metabolic reprogramming），这是神经性厌食症的典型特征，这种疾病在工业化国家有大量患者，尤其是在女童和年轻女性中。神经性厌食症患者的行为可被视为对饥饿的代谢适应的极端形式。事实上，为了保持对生存至关重要的生物功能（如脑部供氧和心脏供血），用于控制能量平衡、身体运动、生殖生物学、骨代谢和进食行为的中枢和外周的内分泌和神经信号都被重编程。矛盾的是，神经性厌食症患者的胃促生长素水平会升高，这提示长期食物限制会导致代偿性地尝试刺激饥饿。为什么这种适当的代偿性适应未能转化为饥饿增加，目前尚不清楚，但有人提出了对胃促生长素短暂不敏感和代谢重编程的观点。上述自相矛盾的情况引起了人们的极大兴趣，可能帮助我们最终找到治疗靶点。除了推测的外周信号异常外，神经性厌食症患者脑部功能也发生了改变，其特征是多巴胺和5-羟色胺分泌不足，而这两种物质分别控制进食行为或奖赏，以及冲动控制或神经质。此外，神经性厌食症患者控制食欲和恐惧的皮质边缘系统发生不当激活，而调节习惯行为的额叶纹状体回路活性降低。对神经性厌食症患者粪便微生物群和代谢特征进行的分析表明，患者与健康对照组的肠道微生物群构成和多样性存在差异。此外，动物模型和临床研究都提示，肠道菌群失调会增加肠道通透性，进而可能影响进食障碍的发生，这与ClpB和脂多糖从肠腔过多地进入体循环有关。如上所述，食物摄入过多正成为一个重大公共卫生问题。根据世界卫生组织的数据，2022年全球每八个人中就有一人患肥胖，在过去30年中，成人中的肥胖患病率翻倍，青少年中的肥胖患病率增加至4倍。来自儿童人群的数据尤其令人担忧；全球有3700万5岁以下儿童和超过3.9亿5~19岁儿童和青少年超重或肥胖。与体重健康的人群相比，肥胖人群无论年龄大小，出现多种严重疾病和健康状况的风险均增加，包括高血压、2型糖尿病、骨关节炎、心理问题（如焦虑、抑郁以及霸凌和污名的影响）和自卑。此外，肥胖及其相关健康问题在全球范围内造成巨大的经济影响，在美国，与肥胖相关的医疗费用估计每年高达1730亿美元。迄今为止，许多医疗、营养、体育、社会、经济和教育计划均未能影响全球日益增长的肥胖率。然而，有关饥饿神经生物学的新发现促使人们针对这一问题开发潜在药物疗法。最突出的例子是GLP-1受体激动剂从2005年首次获得美国食品药品管理局批准开始，在过去二十年间的应用。GLP-1受体激动剂已被证明可改善血糖控制，降低肥胖患者患心脏病的风险，并通过抑制饥饿帮助超重或肥胖患者减轻体重。然而，名人、运动员以及最令人担忧的青少年在没有医学指征的情况下出于爱美目的使用这些药物，可能会导致意想不到的长期不良影响。具体到儿童人群，GLP-1受体激动剂已被证明可对生长发育产生负面影响，因为它们会导致能量摄入和消耗之间的长期失衡、抑制食欲、令人心情不快并引起疲劳。在发育的关键时期，热量不仅是日常活动所必需的，也是生长所必需的，因此上述变化可能会导致能量摄入和能量消耗之间的不平衡。此外，还有一些报道称，在患进食障碍的儿童和参与根据体重分组的竞技体育的青少年中，存在滥用GLP-1受体激动剂的情况。在过去几年中，我们累积了大量有关饥饿生理学的知识，这为个性化治疗、基于人群的健康策略和预防性干预提供了可能。在美国，每年的支出包括8000亿美元的食品费用（其中30%被浪费）、140亿美元的食品广告费用以及4.56亿美元的健康和健身费用，因此食品和食品相关费用总计达到8145亿美元。此外，控制体重的新药（如GLP-1受体激动剂）费用几乎肯定会进一步增加与饮食有关的支出。根据国际粮食政策研究所的数据，每年需要1000亿美元即可结束世界饥饿，相当于美国食物相关费用的八分之一。改变政策，解决饥饿问题，可以解决许多与营养相关的健康问题，使粮食生产更具可持续性，分配更加公平，并使工业化国家和发展中国家都能受益。饥饿的生理学机制是多维且复杂的，至今仍未完全明确。过去几年在这一领域取得的进展让我们了解了一些作用机制以及进化方面的变化（尤其是与食物获取相关的变化）对食物摄入的病理生理学产生的影响。我们现在应该利用这些知识制定个性化干预措施和预防措施，以促进代谢平衡，最终实现健康。参考文献
Fasano
A. The physiology of hunger. N Engl J Med 2025;392:372-81.
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