转甲状腺素淀粉样变性（又称ATTR淀粉样变性）是一种渐进性、全身性和致命疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白引起，该蛋白以淀粉样纤维的形式在多个器官中积聚，通常会导致心肌病和多发性神经病。伴心肌病的（ATTR-CM）是由遗传性TTR基因变异（遗传性或变异型ATTR淀粉样变性）引起，通常伴有包括多发性神经病在内的混合型表型，或者在没有易感TTR变异的情况下随年龄增长而发生（野生型ATTR淀粉样变性）。
ATTR-CM患者目前的治疗方案仍然有限。TTR四聚体稳定剂tafamidis是唯一被批准用于治疗ATTR-CM的药物，然而，死亡率仍然很高，生活质量与功能能力持续下降。vutrisiran是一种皮下注射的RNA干扰治疗剂，可从源头抑制野生型和变异型TTR信使RNA在肝脏中的合成，从而在淀粉样蛋白单体形成之前迅速抑制致病蛋白。
上周出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表HELIOS-B研究结果，显示vutrisiran可快速降低血清转甲状腺素蛋白水平，从而减少因任何原因或心血管事件导致的死亡风险。NEJM同期配发的社论认为该项研究有望为成为此类患者新的标准治疗策略。我们在此发布社论全文翻译。
vutrisiran治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病
Vutrisiran for ATTR Amyloidosis with Cardiomyopathy
Giampaolo Merlini
N Engl J Med 2024;392:83-4
全身性淀粉样变性最常见类型有两种：轻链淀粉样变性（AL淀粉样变性）和转甲状腺素淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）。这两种疾病均由特定蛋白质异常聚集引起，前者为单克隆免疫球蛋白轻链，后者则为野生型或变异转甲状腺素蛋白聚集。患者的生存结局主要取决于心脏是否受累，治疗目标在于阻止疾病进展并尽可能逆转淀粉样心肌病。
在轻链淀粉样变性中，快速且完全抑制异常轻链生成是治疗关键。目前，免疫化学疗法是实现这一目标的最佳选择，约40%患者在治疗后心脏功能可获得长期且完全的改善（定义为N-末端前B型利钠肽[NT-proBNP]水平≤350 pg/ml）。这部分患者的生存率与一般人群相当。
过去十年间，ATTR淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）治疗取得了显著进展，尤其是在靶向疗法的开发上。现有疗法包括基因沉默剂、基因编辑技术、转甲状腺素蛋白稳定剂和淀粉样蛋白清除剂。其中，tafamidis是首个获批治疗ATTR-CM的药物（2019年获美国FDA批准，2020年在欧洲获批），随后在2024年，acoramidis也获得了FDA批准。在ATTR-ACT试验中，tafamidis显著降低了全因死亡率、心血管相关住院率，并延缓了身体功能和生活质量下降。在ATTRibute-CM试验中，acoramidis相比安慰剂显著降低了死亡风险和心血管相关住院率，同时改善了患者的身体机能。
在本期杂志中，Fontana等人报道了HELIOS-B试验的结果。该研究纳入655名患者，随机分配接受25 mg基因沉默剂vutrisiran或安慰剂治疗，每3个月皮下注射一次，治疗持续36个月。试验允许基线时使用tafamidis的患者在整个研究期间继续使用，并通过随机分组确保各组基线时的tafamidis使用者比例大致相同。研究结束后，患者可进入长达24个月的开放扩展阶段。
试验结果显示，在总体人群和单药治疗人群（基线时未接受tafamidis的患者）中，vutrisiran在主要终点（因任何原因导致的死亡和心血管事件复发）和次要终点（包括6分钟步行距离、堪萨斯城心肌病问卷评分、纽约心脏协会分级变化，以及42个月全因死亡率）方面均表现出显著优势。值得注意的是，在vutrisiran组中，NT-proBNP水平保持稳定，而安慰剂组则持续升高。此外，两组的不良事件发生率相近。
对HELIOS-B试验结果的解读应综合考虑ATTR-CM患者人口特征的快速变化以及心力衰竭治疗的最新进展。目前确诊的ATTR-CM患者以轻度心脏受累为主，大多数为患有野生型ATTR-CM的老年白人男性。HELIOS-B试验的基线特征反映了这一趋势，其中约三分之一的患者接受了SGLT2抑制剂治疗。女性患者仅占7.5%，非白人患者占15.6%，而变异型ATTR淀粉样变性患者占11.6%。由于这些亚组样本量较小，试验无法充分评估其疗效，未来研究需克服这一局限性。
考虑到心力衰竭支持疗法的进步以及患者普遍处于疾病早期阶段，研究者调整了统计分析计划，将随访时间延长至42个月以观察更多事件发生。与以往试验相似，HELIOS-B试验排除了病情最严重的患者，并在早期心力衰竭患者中观察到了vutrisiran的显著疗效。这一结果强调了早期诊断对疾病修饰疗法效果的关键作用。尽管近年来ATTR-CM的诊断呈指数增长，但早期检测率仍有较大提升空间。此外，目前尚无针对系统性淀粉样变性晚期心力衰竭患者的有效疾病修饰疗法。淀粉样蛋白清除剂可能为晚期心脏淀粉样变性提供治疗新选择，目前包括NI006在内的多种基于抗体的药物正在接受临床评估。
在ATTR-CM中，是否可以通过进一步降低循环淀粉样前体水平实现更大临床获益仍不确定。在HELIOS-B试验中，vutrisiran使转甲状腺素蛋白水平平均降低约80%。近期《美国国家科学院院刊》报道了一种基因编辑方法，通过一次性静脉注射nexiguran ziclumeran（nex-z），在36名ATTR-CM患者中实现了血清转甲状腺素蛋白水平在28天和12个月时分别平均降低89%和90%。该效果持续时间较长，在完成24个月随访的11名患者中仍然保持。最常见的不良事件为输液相关反应（5例，其中1例严重）和短暂的转氨酶水平升高（2例）。尽管随访第一年内部分患者的病情指标恶化，但大多数患者在12个月时趋于稳定。目前，一项3期试验（ClinicalTrials.gov编号为NCT06128629）正在评估nex-z的临床疗效。
新型疾病修饰剂的出现为其相对疗效的评估以及联合或顺序使用策略的制定带来了挑战。由于HELIOS-B试验的设计限制，无法直接对vutrisiran与tafamidis的疗效进行随机比较。此外，ATTR-ACT（tafamidis试验）、HELIOS-B以及ATTRibute-CM（acoramidis试验）中的患者特征存在差异，难以直接比较三种药物的整体健康获益。因此，未来需进一步研究以确定这些药物的最佳使用顺序或组合方式。
Fontana等人的研究显示，在ATTR-CM患者中，与安慰剂相比，基因沉默疗法可快速降低血清转甲状腺素蛋白水平，从而减少因任何原因或心血管事件导致的死亡风险，并减缓疾病进展标志物的恶化。这一发现为确立ATTR-CM管理新标准提供了重要依据。
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