HER2阳性晚期胃癌一线免疫治疗：回顾与展望

学术科学 2025-01-15 12:00 北京

曲妥珠单抗联合细胞毒性化疗已获批成为HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的一线治疗。大多数HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌同时表达PD-L1，意味着双重靶向HER2和PD-L1具有协同作用。

2024年9月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表KEYNOTE-811总生存期的最终分析结果，证实在曲妥珠单抗和化疗的基础上加用帕博利珠单抗作为一线治疗，显著改善了不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的总生存期。

HER2阳性胃癌治疗还面临哪些挑战？未来的研究方向有哪些？针对这些难题，《NEJM医学前沿》特邀KEYNOTE-811研究中国区PI、北京大学肿瘤医院沈琳教授撰写述评，深入剖析上述问题。

沈琳

北京大学肿瘤医院消化内科

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中均排名第5位。2022年的统计数据显示，胃癌全球新发病例数达到968,350例，死亡659,853例[1]。在中国，胃癌每年新发358,672例，死亡260,372例[2]。对于晚期胃癌，五年生存率不足10%，预后较差[3]。

人表皮生长因子受体2（HER2）是原癌基因ERBB2的编码产物[4]，其与胃癌发病及预后不良密切相关[5]。根据全球报告，胃癌平均HER2阳性率为22% [6]，而中国胃癌患者HER2阳性率为8.8%~12% [7-8]。国内外指南均推荐胃癌常规进行HER2检测[9-10]。

HER2过表达与患者的肿瘤部位、肿瘤分化程度、Bormann分型、Lauren分类、淋巴结状态、静脉侵犯、淋巴管侵犯有关。在HER2高表达的胃癌中，胃食管结合部（GEJ）癌比胃体癌更常见，而且以管状腺癌为主（高/中分化癌症比例较大，低分化腺癌比例较小），肠型HER2阳性率高于弥漫型或混合型[11]。

在2010年以前，以氟尿嘧啶和铂类药物为基础的化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，但疗效不佳。2010年的ToGA研究首次证明，在化疗基础上联合曲妥珠单抗可以显著改善HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）（曲妥珠单抗联合化疗 vs. 化疗：13.8个月 vs. 11.1个月；P=0.0046），并提高客观缓解率（ORR）（47% vs. 35%）[12]。作为首个针对HER2受体的单克隆抗体，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性不可切除或转移性胃癌患者的一线治疗方案，代表了HER2阳性胃癌疾病管理的模式转变。然而，此后的抗HER2治疗探索陷入僵局，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、拉帕替尼等药物的探索均未能取得阳性结果[13,14]。

免疫检查点抑制剂与

曲妥珠单抗的联合探索

近年来，随着联合免疫治疗的兴起，人们开始探索曲妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂的可行性。阻断HER2通路可能帮助肿瘤免疫微环境转变为有利于免疫检查点抑制剂的表型。我们的研究显示，HER2阳性晚期胃癌患者接受抗HER2治疗后，肿瘤组织中NK细胞、NKT样细胞和CD8+ T细胞浸润显著增加，表明抗HER2治疗增强了体内免疫反应[15]。其他多项临床前研究也显示曲妥珠单抗增加了T细胞的活化（抗体介导的细胞毒作用[ADCC]）、NK细胞的招募（去颗粒化和细胞毒作用）、树突状细胞的交叉呈递、抑制血管生成、诱导肿瘤浸润淋巴细胞的表达，以及调节主要组织相容性复合体II类的表达，从而增强了抗肿瘤免疫[16-22]。但研究也发现，曲妥珠单抗可以通过与NK细胞相互作用、分泌干扰素-γ来上调HER2扩增的胃癌细胞中程序性死亡配体-1（PD-L1）[23]。免疫检查点抑制剂的加入可阻断PD-L1与程序性死亡蛋白-1（PD-1）结合，使T细胞保持持久活化，并诱导外周记忆T细胞扩增[17,24-29]。

曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗在胃癌领域开展了几项2期试验。一项由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）发起的单臂、2期试验（NCT02954536）显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性转移性胃食管癌的中位OS和中位无进展生存期（PFS）分别为27.3个月和13.0个月，ORR为91%，疾病控制率（DCR）为100% [30]。另一项韩国的单臂、多中心1b/2期PANTHERA研究（NCT02901301）显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的中位OS和中位PFS分别为19.3个月和8.6个月，ORR为76.7%，DCR为97.7% [31]。上述研究均显示帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于晚期胃癌或GEJ癌一线治疗极具前景。

基于2期试验结果，3期KEYNOTE-811试验进一步验证了免疫联合靶向和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌/GEJ腺癌的疗效和安全性。2024年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报告了随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期KEYNOTE-811试验的最终分析结果[32]。该研究纳入698例未经治疗的HER2 阳性不可切除或转移性胃或GEJ腺癌患者，入组患者随机（1:1）分配至帕博利珠单抗组或安慰剂组，均联合标准化疗加曲妥珠单抗[33]。研究结果显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的中位OS显著更高：20.0个月 vs. 16.8个月（HR，0.80；95% CI，0.67~0.94；P=0.004）。而在PD-L1 综合阳性评分（CPS）≥1的患者中观察到更优的中位OS获益：20.1个月 vs. 15.7个月（HR，0.79；95% CI，0.66~0.95；P=0.006）。

事实上，在第二次期中分析时，帕博利珠单抗组的中位PFS已优于安慰剂组，无论是在所有患者（10.0个月 vs. 8.1个月；HR，0.72；95% CI，0.60~0.87）还是PD-L1 CPS≥1的患者（10.8个月 vs. 7.2个月；HR，0.70；95% CI，0.58~0.85）中，帕博利珠单抗组均有更优的获益。此次最终分析结果与既往分析中观察到的结果相似。

最终分析的次要终点方面，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗组的ORR更优（72.6% vs. 60.1%），缓解持续时间更长（11.3个月 vs. 9.5个月）。在安全性方面，组间不良事件的发生率相当，且未发现新的安全性问题[32,34]。

KEYNOTE-811研究是自ToGA研究之后十余年来，在HER2阳性胃癌一线治疗中首个获得突破的3期临床试验。2024年6月，中国国家药品监督管理局批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于肿瘤表达PD-L1 CPS≥1的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或GEJ腺癌患者的一线治疗。

靶免联合治疗HER2阳性胃癌

面临的挑战

KEYNOTE-811研究将HER2阳性晚期胃癌患者的中位OS延长到了20个月，这是该领域里程碑式的进步。然而，KEYNOTE-811研究的亚组分析也观察到，PD-L1 CPS≥1的患者获益较大，而PD-L1 CPS＜1的患者人群却难以从帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗中获益，甚至呈现出相反的趋势，这一现象是出于偶然，还是存在深层的分子特征、免疫特征的差异值得进一步探索。

近期，我们中心开展了一项回顾性真实世界队列研究，共纳入160例HER2阳性晚期胃癌患者，其中106例患者为PD-L1 CPS＜1。这部分PD-L1 CPS＜1的患者一组接受抗HER2治疗联合化疗，另一组接受抗HER2治疗联合化疗及免疫治疗。结果显示，两组间中位PFS及OS无统计学差异，联合免疫治疗未能改善生存，与KEYNOTE-811研究结果相一致[35]。

我们进一步分析了这160例患者的肿瘤微环境，发现与PD-L1 CPS＜1的患者相比，PD-L1 CPS≥1患者多种免疫细胞的空间有效评分显著高于PD-L1 CPS<1患者，尤其是在NK细胞，CD8+ T细胞，CD4+ T细胞，CD4+FoxP3- T细胞，CD4+PD-L1+ T细胞等亚型。PD-L1 CPS≥1的患者肿瘤微环境中具有更高的NK细胞、CD4+和CD8+ T细胞密度，这些免疫细胞在空间分布上也与肿瘤细胞更紧密。在PD-L1 CPS≥1患者组中，在CD4+ T细胞中观察到T细胞共刺激以及CXCR3趋化因子受体结合的调节。

CXCR3通过协助T细胞与树突状细胞相互作用，促进T细胞的迁移和功能活化，分化为效应细胞，从而增强抗肿瘤反应。同时，CD8+ T细胞和NK细胞中未成熟的T细胞增殖也激活，伴随着NK细胞中树突状细胞抗原处理和呈递的上调。这种基因表达模式表明了特定免疫反应的激活。相反，在PD-L1 CPS＜1的患者中，基因表达谱主要表现为IL-1结合和受体活性，CD4+ T细胞中IL-5表达下调，以及CD4+ T细胞和CD8+ T细胞中VEGF信号通路上调。而IL-1会促进炎症并帮助肿瘤生长，IL-5则主要影响嗜酸性粒细胞和B细胞，间接增强抗肿瘤免疫反应。

此外，我们发现，PD-L1 CPS≤1的患者中，显示了更多肿瘤基质生成，纤维化相关的受体配体富集，CXCR4+ M2巨噬细胞更显著富集，这与抗HER2治疗的疗效具有负相关性。这些结果均提示，PD-L1 CPS≥1和CPS＜1的人群具有不同的免疫微环境，这可能是他们对免疫治疗疗效存在差异的关键原因。未来，通过基础研究和转化研究以调控PD-L1 CPS＜1肿瘤的免疫微环境，从而推动这部分患者可受益于免疫治疗，是肿瘤学界需要解决的问题。

此外，随着帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性胃癌/GEJ腺癌的广泛开展，患者出现耐药也将成为临床实践中面临的重要问题。

HER2阳性晚期胃癌

一线治疗的其他探索

KEYNOTE-811研究为HER2阳性晚期胃癌确立了新的一线治疗策略，将患者的OS首次提升到20个月。将这部分患者的OS提升到两年甚至更长成为广大研究者追求的目标。

随着抗HER2抗体药物偶联物（ADC）进入HER2表达的胃癌（IHC3+和IHC2+）后线治疗，研究者开始关注HER2低表达人群从一线靶免联合治疗中获益的可能性。我们中心牵头的一项1期临床试验探索了RC48联合特瑞普利单抗用于HER2表达（HER2 IHC≥1或ISH阳性）的晚期胃/GEJ癌和其他实体瘤的安全性和初步疗效。结果显示，RC48联合特瑞普利单抗在既往接受过至少一线治疗的难治性患者或一线标准治疗不耐受的患者中具有可管理的安全性，且显示出令人鼓舞的疗效[36]。之后的2期试验探索了RC48联合替雷利珠单抗和S-1用于HER2表达晚期胃癌一线治疗的可行性。结果显示，该联合方案在HER2阳性和HER2低表达（HER2 IHC 2+/FISH-）胃癌一线治疗中显示出有希望的疗效[37]。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2024年会公布的DESTINY-Gastric03研究，则探索了德曲妥珠单抗与帕博利珠单抗或化疗以不同方案、不同剂量联合用于HER2阳性晚期胃癌/GEJ腺癌一线治疗的可行性。结果显示德曲妥珠单抗6.4 mg/kg与足量氟尿嘧啶和帕博利珠单抗联合治疗HER2阳性胃癌/GEJ腺癌表现出抗肿瘤活性，尤其是在PD-L1 CPS≥1%的肿瘤中；然而，该联合方案组也伴随着高水平的毒性事件发生（包括间质性肺炎），从而导致治疗中断。德曲妥珠单抗5.4 mg/kg和减量氟尿嘧啶（750 mg/m2）与帕博利珠单抗治疗HER2阳性胃癌/GEJ腺癌则具有可管理的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性，该队列的长期生存数据正在随访中[38]。未来免疫联合抗HER2 ADC药物的疗效、安全性、化疗方案选择等正准备在3期试验中进一步验证。

除此之外，抗HER2双特异性抗体、免疫双特异性抗体等新型药物联合的探索也在不断开展，且显示出有前景的疗效。在 ESMO 2022年会上，我们公布了一项2期KN026-203试验结果。该项研究探索了抗HER2双特异性抗体KN026联合PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046的疗效和安全性。结果显示，KN026联合KN046一线治疗HER2阳性胃癌患者的ORR为77.8%，DCR为92.6%39。

在ASCO 2022年会中，另一项1b/2期试验则探索了抗HER2双特异性抗体ZW25联合替雷利珠单抗与化疗的初步疗效和安全性，结果显示确认的ORR为75.8%，DCR为100%，中位PFS为16.7个月[40]。评估这三种药物疗效与安全性的3期HERIZON-GEA-01试验正在开展中[41]。

此外，IBI315 是一种针对PD-1和HER2的新型重组全人源双特异性抗体，在一项正在进行中的探索性单中心1b/2 期试验（NCT05608785）中，研究者对该药与奥沙利铂和卡培他滨联合一线治疗HER2阳性患者群体的疗效与安全性进行评估[42]。其他如抗HER2疫苗、HER2嵌合抗原受体T细胞免疫疗法、NK细胞产品等新型药物的研发也在持续进行中[43]。我们期待这些新型药物能够最终进入临床应用，为广大患者带来获益。

总而言之，KEYNOTE-811是HER2阳性晚期胃癌/GEJ腺癌领域的又一里程碑性研究。它将帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗确立为PD-L1 CPS≥1的HER2阳性晚期胃癌/GEJ腺癌新的一线标准治疗方案。随着越来越多的新药研发和临床研究开展，我们相信未来会有更多的治疗方案可进一步改善HER2阳性晚期胃癌/GEJ腺癌患者的预后。

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作者介绍

沈琳，教授，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任，北京学者，北京市突出贡献专家,国家重点研发计划首席科学家。沈琳教授作为leading PI牵头国际、国内临床研究，促进新药获批适应症13项。研究成果改变了国内外临床实践指南30多项（ESMO/NCCN/CSCO等国内外指南）。以第一或责任作者在Nature, BMJ, Nature Medicine, Lacent Oncology、JCO等权威期刊发表SCI论文200余篇，入选科睿唯安“全球高被引科学家”。研究成果入选中国 2022年度重要医学进展，以第一完成人获中华医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖。

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