DOI: 10.1056/NEJMc2406750
血液系统恶性肿瘤患者感染流感后，发生严重后果的风险显著增加，但其接种疫苗后的免疫反应通常受到抑制。为此，我们开展了一项单盲、随机、对照试验，比较接种两剂佐剂四价灭活流感疫苗（QIV）与两剂标准剂量QIV在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤患者中的免疫效应。这些患者在过去12个月内接受过抗肿瘤治疗。
研究参与者按照1:1的比例随机分配：接种两剂佐剂QIV（佐剂剂量组）或两剂标准剂量QIV（标准剂量组），两剂之间间隔21至28天。随机分组根据患者的基础疾病进行分层分析，研究期限覆盖2022年和2023年南半球流感季节。通过血凝抑制试验评估疫苗抗原的免疫反应，分别在基线以及首次接种后1个月、2个月和6个月（第1至第4次就诊）采集数据。研究主要终点是第二次接种（第3次就诊）后1个月的血清转化率，定义为抗体滴度较基线水平增加4倍。次要终点在“方法”部分详细描述。本研究获得彼得·麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）机构审查委员会的批准，所有参与者均签署书面知情同意书。
研究共招募130名血液系统恶性肿瘤患者。两组患者基线特征相似。参与者的中位年龄为64岁（四分位间距，56~74岁）。在130名患者中，44名（33.8%）患多发性骨髓瘤，33名（25.4%）患慢性淋巴细胞白血病，53名（40.8%）患非霍奇金淋巴瘤。正如预期，在当前治疗环境下，4.6%的患者接受了嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，3.8%接受了双特异性抗体治疗，20.0%接受了BTK抑制剂治疗。
在第三次随访时，佐剂剂量组的血清转化率A(H1N1)pdm09为37%，标准剂量组为42%（RR，0.88；98.75% CI，0.55~1.55）；甲型H3N2流感病毒的血清转化率在两组中均为46%（RR，1.00；98.75% CI，0.61~1.65）；B型/维多利亚流感病毒分别为36%和39%（RR，0.91；98.75% CI，0.50~1.66）；B/Yamagata型流感病毒分别为27%和20%（RR，1.33；98.75% CI，0.58~3.08）。所有比较的P值均大于0.0125，未达到统计学显著性。
图1. 接种疫苗后的血清转化。
在安全性评估中，与标准剂量疫苗相比，佐剂剂量疫苗在接种后局部不良反应（主要为注射部位疼痛）的发生率更高。第一剂后，佐剂组63名参与者中有21名（33%）出现局部不良反应，而标准剂量组为8名（13%）；第二剂后，60名参与者中佐剂组为12名（20%），标准剂量组为5名（8%）。
本试验结果表明，在血液系统肿瘤新型药物治疗时代，加强疫苗接种策略益处有限。与标准剂量QIV相比，佐剂QIV并未显示更高的免疫原性，且第二次接种QIV未进一步提高免疫反应。这一发现与其他研究形成对比，例如，在接受异基因造血干细胞移植（HCT）的患者中，接种两剂高剂量QIV或H1N1/09佐剂疫苗显示出更好的免疫效果。本研究结果支持对未接受HCT的患者每年接种单剂QIV的策略，同时强调应努力提高整体疫苗接种率。
无论采用何种疫苗接种策略，慢性淋巴细胞白血病（CLL）或非霍奇金淋巴瘤患者的血清转化率（5%~30%）显著低于多发性骨髓瘤患者（40%~81%），这可能与B细胞耗竭治疗有关。
本试验的随访时间较短，未能充分评估临床结局。此外，排除接受静脉注射免疫球蛋白的患者可能使多发性骨髓瘤患者的研究人群偏向疾病早期或对一线治疗应答较好的患者，限制了样本的代表性。尽管研究样本量的设定目标是检测0.25的效应值，但试验完成后未达到该目标，可能存在统计学功效不足。对于CLL或非霍奇金淋巴瘤患者，由于免疫原性仍然不理想，应优先考虑其他预防策略。
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