关键词：MG；NK细胞；IL-6；IL-21；SOCS2；Frontiers in Immunology重症肌无力（MG）是一种影响神经肌肉传导的自身免疫性疾病，其特征是肌肉无力和疲劳。自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫反应的关键细胞，具有细胞毒性和免疫调节功能，在多种自身免疫性疾病中发挥着重要作用。然而，NK细胞在MG中的作用尚不完全清楚，尤其是在疾病的不同阶段和状态下，NK细胞的功能状态和调控机制可能有所不同【1】。
2024年9月13日，Qing Zhang 等研究人员在杂志 Frontiers in Immunology 上发表了一篇题为 Exhausted signature and regulatory network of NK cells in myasthenia gravis 的研究论文【2】。本研究旨在通过收集未经免疫抑制治疗的MG患者的外周血样本，利用流式细胞术、细胞分选、ELISA、mRNA测序等技术，系统评估MG患者NK细胞的表型、功能和分子调控网络，以揭示NK细胞在MG中的免疫调节作用和潜在的治疗靶点。
研究发现，MG患者中NK细胞表现出耗竭现象，其功能受损，且与IL-6/IL-21/SOCS2/STAT5信号通路的激活有关。靶向这一通路可能为MG治疗提供新的策略。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240913FI）研究发现，与健康对照组相比，MGFA II-IV（中重度MG）患者的外周血NK细胞表现出明显的耗竭现象。这包括总NK细胞数量的显著减少，特别是CD56dimCD16− NK细胞亚群的耗竭，以及PD-1表达的升高和NKG2D表达的降低。MG患者的NK细胞的细胞毒性活性和细胞因子分泌能力受损。具体表现为，穿孔素、颗粒酶B和CD107a的表达降低，以及IFN-γ分泌减少，这些都是NK细胞发挥免疫监视功能的关键因素。研究观察到MG患者血液中的IL-6和IL-21水平升高，这些细胞因子主要由异常扩增的单核细胞和Tfh细胞分泌。IL-6和IL-21能够协同诱导NK细胞的耗竭特征，通过上调SOCS2表达和抑制STAT5的磷酸化来实现。这一发现揭示了NK细胞功能受损的潜在分子机制。通过使用SOCS2 siRNA和IL-2补充，研究团队能够减轻IL-6/IL-21介导的NK细胞表型和功能的改变，这表明通过靶向IL-6/IL-21/SOCS2/STAT5信号通路可能恢复NK细胞的功能。通过RNA测序，研究还发现了MG患者NK细胞中基因表达谱的变化，这些变化涉及的生物学过程和分子功能与IgA免疫球蛋白复合物、中性粒细胞聚集和TLR4结合等有关。上述研究结果为理解MG中NK细胞的角色提供了新的见解，并为开发新的治疗策略提供了潜在的分子靶点。![]()
图1. 重症肌无力患者主要免疫细胞亚群的识别
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图2. 重症肌无力患者NK细胞亚群表面受体表达的分析
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图3. 重症肌无力患者NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌评估
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图4. 重症肌无力患者血浆细胞因子的变化
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图5. IL-6和IL-21在体外诱导NK细胞耗竭
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图6. IL-6/IL-21在NK细胞中调节SOCS2/STAT5信号通路
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图7. siSOCS2/IL-2在体外恢复NK细胞表型和功能
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图8. 单核细胞和Tfh细胞在重症肌无力中大量扩增，导致IL-6和IL-21大量分泌
本研究揭示了在重症肌无力（MG）患者中，自然杀伤（NK）细胞表现出显著的耗竭现象，包括细胞数量的减少、细胞毒性和细胞因子分泌能力的损害，以及与IL-6/IL-21/SOCS2/STAT5信号通路的异常激活相关。这些发现不仅为理解MG的免疫病理机制提供了新的视角，也为开发针对NK细胞的新治疗策略奠定了基础。临床上，这些结果提示我们可以通过调节NK细胞的功能来治疗MG，尤其是通过干预IL-6/IL-21/SOCS2/STAT5信号通路来恢复NK细胞的活性，可能为MG患者提供更有效的治疗选择。科研上，该研究强调了深入研究免疫细胞亚群在自身免疫性疾病中的作用的重要性，并为未来探索NK细胞在其他免疫相关疾病中的功能和治疗潜力指明了方向。期待更多类似高质量研究，给患者带来更优的临床诊疗策略。【1】Mace EM. Human natural killer cells: Form, function, and development. J Allergy Clin Immunol. (2023) 151:371–85. doi: 10.1016/j.jaci.2022.09.022.【2】 https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1397916本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，编辑：Jessica，微信号：Healsanq。助理：ChatGPT“征战重症肌无力”与各位同仁一起，学习重症肌无力的研究进展，探索更优的诊疗策略。欢迎同仁投稿及分享。运营：美国Healsan咨询公司MG项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对重症肌无力的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
