关键词：补体系统；病理生理；重症疾病；自身免疫性疾病；Intensive Care Med补体系统是人体先天免疫系统的核心组成部分，由超过50种蛋白质组成，通过有序的蛋白酶级联反应参与免疫应答【1-2】。补体系统的激活在维持机体免疫平衡和防御感染中发挥着至关重要的作用。然而，补体系统的过度激活或失调则可能导致一系列病理状态，包括组织损伤、炎症失控和微血管渗漏综合征。在重症疾病如脓毒症和ARDS中，补体系统的激活尤为显著，其过度激活与疾病的严重程度和不良预后密切相关。此外，补体系统的异常激活也在某些自身免疫性疾病的发病机制中扮演着关键角色，例如非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和重症肌无力（MG）。2024年9月10日，Elie Azoulay 等研究人员在杂志 Intensive Care Med 上发表了一篇题为Complement system activation: bridging physiology, pathophysiology, and therapy 的研究论文【3】。本研究通过系统地回顾补体系统在危重疾病中的作用，以及补体抑制剂在治疗中的效果和安全性，为临床医生提供更深入的见解，以指导补体相关疾病的诊断和治疗。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240910ICM）补体系统的正常功能：补体系统不仅作为抗体反应的补充，而且在免疫应答中扮演着关键角色。补体系统的多种组分主要由肝脏产生，存在于血液、淋巴、细胞表面和亚细胞位置。补体系统对细胞稳态至关重要，通过诱导全身炎症反应、加强和调节免疫反应以及直接杀死某些病原体来对抗感染。它还保护机体免受内源性物质如免疫复合物和凋亡细胞的伤害。
补体系统的激活途径：补体系统激活的主要功能包括溶解（细胞、细菌或病毒）、调理作用（促进吞噬）、激活炎症反应和清除免疫复合物。补体系统的激活通过三条主要途径发生：经典途径、甘露聚糖结合凝集素途径和替代途径。这些途径最终汇聚，生成C3转化酶和C5转化酶，诱导产生过敏毒素（C3a和C5a）和调理素（C3b/iC3b）。C3a和C5a与特定受体结合，诱导炎症介质的产生，刺激内皮细胞，促进细胞迁移和激活。此外，C5b与C6、C7、C8和C9的成分结合，在病原体表面形成C5b-9，也称为膜攻击复合物（MAC），导致细胞溶解。
补体系统的调控：补体系统的激活受到四个层次的严格控制，以确保其正常功能并防止组织损伤。第一层次涉及早期控制，通过血浆C1酯酶抑制剂（C1-INH）抑制经典和凝集素途径中激活的C4裂解。第二层次防止不必要的C3b/C4b在宿主细胞上的沉积，通过因子I、因子H、C4BP和补体受体1等调节因子。第三层次增加C3和C5转化酶在宿主细胞上的解离，通过因子H、C4BP、CD46、补体受体1和CD55。最后，第四层次的调节因子如CD59、簇集素和玻璃连接蛋白防止MAC在细胞表面的插入。
补体系统的保护作用与潜在风险：补体系统在攻击外来入侵者时有益，但也可能损伤宿主细胞。补体系统的保护控制的缺陷或过度激活可能导致器官损伤、感染和其他不良事件。
上述研究结果强调了补体系统在健康和疾病中的双重作用，以及对其激活和调控的精细平衡的需求。补体系统的过度激活可能导致严重的病理后果，而适当的调控则对于维持免疫稳态和防止不必要的炎症损伤至关重要。
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图1. 补体组分激活的主要功能
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图2. 补体系统的三个主要激活途径及其调节
补体系统在危重疾病的发病机制中起着核心作用，尤其是在脓毒症中，它通过激活补体和凝血系统的级联反应，引发强烈的炎症反应和组织损伤。在脓毒症中，补体系统的过度激活与播散性血管内凝血（DIC）密切相关，其中C5a等补体活化产物的大量释放会导致组织损伤和增加感染风险。在ARDS中，补体系统的过度激活可能导致毛细血管渗漏综合征，但实验模型和临床试验的结果并不一致。在COVID-19的研究中，补体系统的持续过度激活可能是重症COVID-19的关键病理生理因素，与疾病的严重程度相关。此外，补体抑制剂如依库珠单抗和拉伐珠单抗已在临床中显示出对某些疾病的治疗潜力，但它们的使用需要仔细权衡，因为可能会增加感染的风险。缓激肽相关血管性水肿是危重护理环境中的一个经典但罕见的挑战，其病理生理学涉及缓激肽的过量产生或降解受损，导致血管通透性增加和随后的水肿。管理缓激肽相关血管性水肿需要针对性治疗，包括C1抑制剂浓缩物、缓激肽受体拮抗剂如icatibant和激肽释放酶抑制剂如ecallantide。这些治疗策略的有效性强调了在危重疾病管理中早期识别和适当干预的重要性。近年来，补体系统抑制剂的开发取得了显著进展，特别是依库珠单抗这种重组单克隆抗体，通过抑制C5蛋白的活性，减少了补体系统的过度激活，从而在治疗某些补体介导的疾病中显示出显著效果。依库珠单抗自2007年在美国和2011年在欧洲获批以来，已被广泛应用于临床，其安全性和耐受性得到了证实，尽管存在一些罕见但严重的并发症，如脑膜炎奈瑟菌感染。为了提高疗效和减少给药频率，开发了拉伐珠单抗，它通过延长药物半衰期来实现更少的给药次数。此外，基于Compstatin AMY-101的肽类药物，如Pegcetacoplan和Zilucoplan，分别针对C3和C5蛋白，为治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症、地图样萎缩和全身型重症肌无力（gMG）提供了新的治疗选择。这些药物在临床试验中显示出良好的安全性和耐受性，尽管需要采取适当的风险缓解措施以防止感染风险。随着补体抑制剂研究的不断深入，未来有望开发出更多针对补体系统的新药物，为相关疾病的治疗提供更多样化的选择。非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种严重的补体系统介导的疾病，表现为肾功能衰竭、溶血性贫血和血小板减少，常需重症监护病房治疗。aHUS的诊断和治疗具有挑战性，因为其与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）一样，属于血栓性微血管病（TMA）家族，这些疾病以血管内皮损伤和凝血调节异常为特征。目前，aHUS的诊断主要依赖于标准的诊断算法，及时治疗至关重要，以避免治疗延误和复发风险的低估。在成年患者中，一旦排除了TTP和STEC-HUS，建议立即开始依库珠单抗治疗，而无需等待额外的补体生物标志物结果。此外，妊娠和恶性高血压是与aHUS相关的两个特殊临床情况，需要特别注意。依库珠单抗在妊娠期间被认为是安全有效的，而恶性高血压可能与aHUS的表现相似，需要仔细区分。补体抑制治疗的最佳持续时间仍在评估中，但已知复发的风险因素包括女性、罕见的补体基因变异和停药时高血浆sC5b-9水平。补体抑制剂，如依库珠单抗，也可以在肾脏移植后预防性使用，以降低aHUS复发的风险。早期启动依库珠单抗治疗对于改善预后至关重要，尤其是在肾脏移植后aHUS复发的患者中。当前，研究者正在开发更可靠的标准化检测方法，以检测亚临床补体激活，包括使用患者血清或血浆培养的细胞系中的C3或C5b-9定量，以及评估C5b-9在培养的微血管内皮细胞上的沉积。随着快速基因组测序方法的发展，预计未来几年将改变临床实践。![]()
图3. 成人 aHUS 诊断流程图
MG是一种影响神经肌肉接头的罕见自身免疫性疾病，表现为活动后加重的肌肉无力，通常首先影响眼肌，但在大多数患者中会发展为全身型（gMG）。这种疾病的自身抗体主要攻击神经肌肉接头的烟碱型乙酰胆碱受体（AChR），激活补体系统，导致炎症和神经肌肉接头损伤。补体抑制剂，如依库珠单抗和拉伐珠单抗，已在临床中显示出显著的疗效，能够快速稳定病情，减少对皮质类固醇和免疫抑制剂的依赖，且通常耐受性良好。此外，肽类C5抑制剂zilucoplan也显示出类似的临床效益和安全性。日本和德国的最新临床指南推荐，在活动性全身型MG患者中，尤其是AChR抗体阳性的患者，使用补体抑制剂进行治疗。这些治疗策略的实施需要基于适当的风险缓解措施，以预防可能的并发症，如脑膜炎球菌感染。随着补体抑制剂在临床上的广泛应用，它们为MG患者提供了新的治疗选择，改善了预后，并有望减少长期免疫抑制治疗的副作用。![]()
图4. AChR抗体激活补体，导致神经肌肉接头后膜损伤
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图5. 目前获批的抗补体药物
本研究本研究深入探讨了补体系统在危重疾病中的作用，特别是其在脓毒症、ARDS、aHUS和MG中的病理生理机制，揭示了补体系统过度激活与这些疾病发生发展之间的密切联系。研究结果强调了补体抑制剂如依库珠单抗和拉伐珠单抗在治疗aHUS和MG中的潜在价值，为临床提供了新的治疗策略。同时，研究也指出了补体抑制剂使用中需要注意的风险，如增加感染的风险，提示未来研究需进一步探索补体系统的调控机制，开发更安全有效的补体抑制剂，并优化治疗方案。
此外，研究还强调了早期识别和干预补体介导的疾病的重要性，以及开发新的诊断工具和生物标志物的必要性，以实现疾病的精准治疗和改善患者预后。这些发现不仅对临床治疗具有指导意义，也为未来的科研工作提供了新的方向，推动了补体相关药物研发和个性化医疗策略的进步。期待更多类似高质量研究，给患者带来更优的临床诊疗策略。【1】https://doi.org/10.1056/NEJM200104053441406【2】https://doi.org/10.1056/NEJM200104123441506【3】https://doi.org/10.1007/s00134-024-07611-4本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，编辑：Jessica，微信号：Healsanq。助理：ChatGPT“征战重症肌无力”与各位同仁一起，学习重症肌无力的研究进展，探索更优的诊疗策略。欢迎同仁投稿及分享。运营：美国Healsan咨询公司MG项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对重症肌无力的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
