随着研究的进展以及人们对于代谢疾病认识的深入，越来越多的治疗靶点和相应的药物涌现，同时，很多药物虽然是临床上的老朋友，但新的作用不断被发掘，为患者带来希望。
近期，丁香园结合权威期刊、国际会议及丁香园用户行为数据，对内分泌代谢领域的关注热点进行分析，形成了「2024 内分泌领域热词排行榜」。今天，就让我们看一看排行榜中热度最高的两个治疗靶点胰高血糖素样肽-1 受体（GLP1R）和 SGLT2 及入榜相关药物的研究进展吧。
GLP1R 与司美格鲁肽、利拉鲁肽
GLP1 是一种由肠道分泌的多肽激素，GLP1 与其受体（GLP1R）结合后，可发挥调节血糖水平、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和增强饱腹感等作用，因此 GLP1R 成为多种代谢疾病，例如 2 型糖尿病、肥胖等的治疗靶点。
可激活 GLP1R 的物质，也就是广义的 GLP1R 激动剂可分为 3 种：
最「古老」的是二肽基肽酶 4（DPP4）抑制剂，该药物可抑制 GLP1 和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性 GLP1 和 GIP 的水平。
第二类是 GLP1s，例如司美格鲁肽、利拉鲁肽等，也就是目前临床中常讲的 GLP1R 激动剂。
第三类是可直接激活 GLP1R 的口服小分子。
GLP1s 适用于 2 型糖尿病，经济许可、无禁忌症的患者理论上均应处方 GLP1s，在实际临床中，基于循证证据，推荐 GLP1s 用于心血管疾病（CVD）主要是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾病（CKD）及其高危人群，以及有减肥需求者。
GLP1s 还可用于非糖尿病患者的 ASCVD 二级预防，ASCVD 伴肥胖患者（仅司美格鲁肽有适应症）。
司美格鲁肽
除了降糖外，司美格鲁肽因其显著的减重效果以及心肾保护作用受到关注，2024 年多项大型研究也在这些领域取得了进展。
STEP7：司美格鲁肽在东亚人群中的
减重效果[1]
2024 年 2 月，一项以中国人群为主的随机对照 III 期临床试验（STEP7）结果发表于 Lancet Diabetes Endocrinol，该研究纳入 375 例体质指数（BMI）≥ 30 kg/m2，或 ≥ 27 kg/m2 且至少有一种合并症（高血压、糖尿病前期、糖尿病、血脂紊乱等）的患者。
结果显示，在联合生活方式干预的基础上，每周一次 2.4 mg 司美格鲁肽治疗 44 周后，受试者平均体重减轻 12.1%，有 85.3% 的受试者体重降幅超过 5%。在安全性方面，司美格鲁肽 2.4 mg 组最常见是轻中度、一过性的胃肠道不良事件。该研究表明，在中国人群中，司美格鲁肽 2.4 mg 的减重效果和安全性良好。
目前，司美格鲁肽（2.4 mg）已于我国获批用于超重/肥胖患者的长期体重管理，适用于 BMI ≥ 30 kg/m2，或 27~30 kg/m2 且存在至少一种合并症（高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等）的患者。
FLOW：司美格鲁肽降低主要肾脏事件
风险[2]
2024 年 5 月，一项评估了每周一次 1.0 mg 司美格鲁肽治疗 2 型糖尿病合并 CKD 疗效和安全性的随机对照 III 期临床试验（FLOW）结果发表于《新英格兰医学杂志》。该研究的主要终点是重大肾脏病事件，包括肾衰竭（透析、肾脏移植或 eGFR 降至 15 mL/min/1.73 m² 并持续 ≥ 28 天）、与基线相比 eGFR 至少下降 50%、或因肾脏相关或心血管原因导致的死亡。
结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组发生首次肾脏复合结局的风险降低了 24%，且司美格鲁肽组的年均 eGFR 斜率较小，表明肾功能下降速度较慢，显著优于安慰剂组。此外，研究发现司美格鲁肽组的主要心血管事件风险降低 18%，心血管死亡以及全因死亡风险分别降低 29% 和 20%。
SELECT 预设分析：司美格鲁肽减少
MACE 和心衰[3]
2023 年底发表于《新英格兰医学杂志》的 SELECT 研究，纳入 17604 例已确诊心血管疾病但不伴有糖尿病的超重或肥胖人群，结果证实与安慰剂相比，司美格鲁肽 2.4 mg 可以显著降低主要心血管不良事件（MACE）达 20%。2024 年，多项基于 SELECT 研究的分析进一步探究了司美格鲁肽的影响。
例如，2024 年 8 月一项发表于 Lancet 的 SELECT 研究预设分析，探究了每周一次 2.4 mg 司美格鲁肽治疗在有/无心力衰竭病史的患者中的有效性和安全性。研究发现，与安慰剂组相比，司美格鲁肽 2.4 mg 改善了心衰患者所有的预设终点结局，包括 MACE（风险比[HR]0.72，95% CI 0.60~0.87）、复合心衰终点（HR 0.79，95%CI 0.64~0.98）、心血管死亡（HR 0.76，95% CI 0.59~0.97）和全因死亡（HR 0.81,95% CI 0.66~1.00）。结果显示，在超重/肥胖的 ASCVD 患者中，不论心衰亚型如何，司美格鲁肽 2.4 mg 治疗均减少了 MACE 和复合心衰终点。
利拉鲁肽
利拉鲁肽上市时间比司美格鲁肽更早，亦具备良好的降糖减重效果，关注度却不及司美格鲁肽。但 2024 年的研究使得这个 GLP1s 老药焕发了新生机。
例如，在 2024 年 7 月的阿尔茨海默病协会国际会议 2024 年年会（AAIC24）上，研究者公布了利拉鲁肽治疗轻度阿尔茨海默病 2b 期临床试验（ELAD）的结果[4]。
该研究纳入来自英国的 204 名轻度阿尔茨海默病患者，受试者随机分组后接受利拉鲁肽 1.8 mg 每天一次或安慰剂治疗。结果显示，治疗 52 周后，利拉鲁肽组受试者的特定脑区体积的损失较慢，记忆、理解、语言和空间定向等认知功能下降速度减缓 18%，显著优于安慰剂组。表明利拉鲁肽能够保护轻度阿尔茨海默病患者的大脑，减缓脑萎缩速度，具有治疗阿尔茨海默病的潜力。
除了 GLP1R 单一受体激动剂外，近年来多种双受体、三受体激动剂在降糖、减重等领域崭露头角，例如 GLP1/GIP 双受体激动剂替尔泊肽，GLP1/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂玛仕度肽，GLP1/GIP/GCG 三受体激动剂 Retatrutide 等等，期待未来能为患者带来更多惊喜。
SGLT2 与恩格列净
钠葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）是介导肾小管葡萄糖重吸收的主要转运蛋白，抑制其作用，可减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血糖。因此 SGLT2 抑制剂，例如达格列净、恩格列净等，成为了经典的降糖药物之一。
除了降低血糖，SGLT2 抑制剂还可以改善血压血脂、降低血尿酸，并能改善心肾血流动力学，且具有抗炎作用，因此可带来显著的心血管以及肾脏获益，各类 SGLT2 抑制剂的心肾保护作用也已被既往大量研究所证实。
2024 年，大家所关注的恩格列净又有了一些新的进展，研究选读：
急性心梗患者中，恩格列净能否降低
心衰和死亡风险？[5]
2024 年 4 月，一项发表于《新英格兰医学杂志》的随机对照试验，纳入因急性心肌梗死住院并有心力衰竭风险的患者，将受试者随机分组，接受恩格列净（3260 例）或安慰剂（3262 例）治疗，评估受试者发生心衰住院或全因死亡的风险。
结果显示，在中位 17.9 个月的随访期间，恩格列净组 267 例患者（8.2%）和安慰剂组 298 例患者（9.1%）发生了首次心衰住院或全因死亡，发生率分别为 5.9 起事件/100 患者年和 6.6 起事件/100 患者年，两组无显著区别（HR 0.9，95%CI 0.76~1.06，P=0.21）。单独评估首次心衰住院风险，结果显示恩格列净组受试者风险降低 23%（HR 0.77，95%CI 0.60~0.98）。
恩格列净停药 12 个月，仍具有心肾保护
作用[6]
EMPA-KIDNEY 试验结果显示，恩格列净对有疾病进展风险的 CKD 患者有积极的心肾作用。用药试验结束后，研究者对受试者进行了长期随访，以评估停药后恩格列净的疗效如何变化。试验后的随访期间，未给予受试者试验恩格列净或安慰剂，但当地医师可开出恩格列净等 SGLT2 抑制剂。主要结局是从用药试验开始至试验后随访期间的肾脏疾病进展或心血管死亡。研究于 2024 年 10 月发表于《新英格兰医学杂志》。
中位随访时间为 2 年，在随访期间曾经的安慰剂组或恩格列净组受试者使用的 SGLT2 抑制剂的情况相似（恩格列净组 43%，安慰剂组 40%）。
结果显示，用药试验期间以及试验后随访期间，恩格列净组和安慰剂组分别有 26.2% 和 30.3% 的患者发生了主要结局（HR 0.79，95%CI 0.72~0.87），两组肾脏疾病进展风险分别为 23.5% 和 27.1%，死亡与终末期肾病构成的复合终点风险分别为 16.9% 和 19.6%，心血管死亡风险分别为 3.8% 和 4.9%；仅在试验后随访期间，主要结局的 HR 为 0.87（95%CI 0.76~0.99）。
该研究的结果表明，在有进展风险的 CKD 患者中，恩格列净停药后 12 个月仍具有额外的心肾益处。
恩格列净可减少代谢相关脂肪性肝病
患者的肝脏脂肪含量[7]
2024 年 10 月，一项发表于 Hepatology 的随机对照试验，探究了恩格列净是否能改善无糖尿病的代谢相关脂肪性肝病患者的肝脂肪变性。
结果显示，在治疗了 52 周后，与安慰剂组相比，恩格列净组受试者的中位磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）降低幅度更大（-2.49% vs. -1.43%；P=0.025），但两组之间肝脂肪变性的消退趋势的差异无统计学意义（44.9% vs. 28.6%；P=0.094）。此外，两组丙氨酸转氨酶下降 ≥ 17 U/L、MRI-PDFF 下降 ≥ 30% 及综合转归无显著差异。
结果表明，恩格列净治疗 52 周可降低非糖尿病的代谢相关脂肪性肝病患者的肝脏脂肪含量。
本文仅供医疗从业人士参考
策划：白露
投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图来源：站酷海洛
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