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骨质疏松是骨吸收超过骨形成的累积效应所致。现行的药物治疗中，包括营养补充剂（钙和维生素 D）、抗骨吸收药物和促骨生成药物。其中，抗骨吸收药物主要包括双膦酸盐类药物、地舒单抗以及选择性雌激素受体调节剂等，其通过抑制破骨细胞功能而减少骨吸收，从而达到增加骨密度、减少骨折风险的目的。而促骨生成药物如甲状旁腺激素等，可以促进成骨细胞生成，刺激新的骨生成。
药物序贯用药本质上就是优化药品使用的一种策略。序贯治疗过程中用药方案可以是同一作用机制也可以是不同作用机制的药物，并按照一定的顺序或同时使用[1]。
双磷酸盐类药物是临床使用较为广泛的一类骨吸收抑制剂。常用口服制剂有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠；静脉用药有唑来膦酸钠、帕米膦酸钠、伊班膦酸钠等。患者使用阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠 5 年后或一年 1 次的唑来膦酸 3 年后，通常根据未来发生骨折的临床风险来决定是否继续治疗。此时必须权衡持续降低骨折风险的益处和长期治疗的潜在风险。应根据患者自身情况和意愿来确定治疗持续时间[1,2]。➢ 骨折风险低：对于骨折风险低的患者如骨密度稳定、既往无椎体骨折和髋部骨折，建议在唑来膦酸治疗 3 年后、或阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠治疗 5 年后停药，因为药物对骨密度和骨折的效果似乎可以继续维持。➢ 骨折风险高：对于骨折风险处于高水平的患者如治疗前或治疗期间有骨质疏松性骨折史，或在没有骨折的情况下 T 评分低于 -3.0 且正在使用阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠，通常建议继续治疗，最长 10 年，因为有临床试验数据表明这样做可以维持骨密度、降低骨折风险，并且不会增加不良事件风险。如果这类女性使用的药物是唑来膦酸，一般会继续治疗最长达 6 年。现已证实，阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸分别持续治疗 10 年、7 年和 6 年是有效的[1,2,3]。地舒单抗是一种针对核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）的全人源化单克隆抗体，RANKL 是一种破骨细胞分化因子。地舒单抗可以抑制破骨细胞形成、减少骨质吸收、增加骨密度并降低骨折风险[4]。与接受双膦酸盐治疗的患者不同，在给定的治疗期之后，接受地舒单抗治疗的患者不应有「用药假期」（drug holiday）。若因花费或潜在不良反应等问题而停用地舒单抗，通常会换为双膦酸盐。地舒单抗对骨密度和骨重建的影响会在停药后逆转，停用地舒单抗会在相对较短时间内导致骨丢失，而停用双膦酸盐不会立即导致骨丢失。因此，如果地舒单抗治疗推迟超过 2～3 个月或停用，建议给予双膦酸盐来预防快速骨丢失和椎骨骨折风险升高[5,6]。➢ 地舒单抗停药后序贯口服阿仑膦酸钠能维持骨密度。阿仑膦酸钠可在给予最后一剂地舒单抗后 6 个月开始使用，需持续使用至少 1～2 年；➢ 序贯静脉制剂如唑来膦酸也可能有效，并且对一些患者来说可能更方便。不过，目前仍不确定使用该药的最佳时机和频率。最好是等到地舒单抗的作用已开始消退时再使用唑来膦酸，但不能推迟过长时间，以免反弹性椎骨骨折的风险增加。因此，建议的唑来膦酸使用时间是在给予最后一剂地舒单抗后至少 6 个月[7]；➢ 如果决定在停用地舒单抗后使用唑来膦酸来预防骨丢失，通常在使用最后一剂地舒单抗后 6～7 个月给予唑来膦酸输注（5 mg），并在输注后 3 个月和 6 个月时测定空腹血清羧基末端肽（CTX）。一些患者可能需要在第一次输注唑来膦酸后 3～6 个月输注第二剂（5 mg），例如在血清 CTX > 350 pg/mL 时[8,9]。➢ 地舒单抗治疗持续时间较短时（如 < 2.5 年），唑来膦酸对预防骨丢失的效果可能会更好；➢ 地舒单抗治疗时间较长时（如 > 3 年），即使是在停用地舒单抗后 6 个月给予一剂唑来膦酸，仍可能会出现一些骨丢失；对于非常高骨折风险的患者，首选的治疗是作为初始治疗的促骨生成药物，以快速降低骨折风险。促骨生成药物在许多国家的使用限制为 18～24 个月，其有益效应在治疗后不会持续，而其增加骨密度和减少骨折风险的潜力可通过后续的抗骨吸收治疗来维持。这种「先促骨生成」的方法取得了令人振奋疗效，但大多数目前这方面缺乏头对头的比较。在大多数国家，除非确认了抗骨吸收剂的治疗失败，否则从抗骨吸收剂切换到促骨生成治疗不是第一选择。而对比多项研究发现，促骨生成药物疗效似乎取决于切换前使用的抗骨吸收药物的属性。➢ 双重作用药物罗莫佐单抗序贯双膦酸盐或地舒单抗；骨质疏松症是患病率高、危害严重、需要长期治疗的慢性疾病，多种抗骨质疏松药物长程序贯治疗具有重要临床意义。尽管特立帕肽、地舒单抗、罗莫佐单抗可明显增加骨质疏松患者的骨密度，但其均属于短效治疗药物，停药后骨密度会快速下降，只有多种药物序贯治疗，才能够持续增加骨密度，不断获益。
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[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2022,15(06):573-611.[2]李梅, 章振林, 夏维波. 骨质疏松症药物治疗的必由之路：长程序贯治疗[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2021,14(05):441-446.[3]Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, et al. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2016; 31:16.[4]Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab 2020.[5]Kendler D, Chines A, Clark P, et al. Bone Mineral Density After Transitioning From Denosumab to Alendronate. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105:e255.[6]Ferrari S. Short or Long-term Osteoporosis Therapy With Denosumab? J Clin Endocrinol Metab 2022; 107:e1760.[7]中国药学会医院药学专业委员会、《骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）》编写组.骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）.中国医院药学杂志.2024.[8]Wang M, Wu Y F, Girgis C M. Bisphosphonate Drug Holidays: Evidence From Clinical Trials and Real‐World Studies[J]. JBMR plus, 2022, 6(6): e10629.[9]Malluche H H, Chen J, Lima F, et al. Bone quality and fractures in women with osteoporosis treated with bisphosphonates for 1 to 14 years[J]. JBMR plus, 2021, 5(11): e10549.
