在刚刚过去的 2024 年，内分泌领域迎来了许多创新与突破，一系列新理念、新药物及指南成果层出不穷。日前，由中国心血管代谢联盟与丁香园联合举办的【2024 心血管代谢年度盘点大会】成功召开，会上隆重揭晓了 2024 年度内分泌领域十大热词，这些热词不仅反映了该领域的最新动态，也预示着未来的发展趋势。其中，「胰高血糖素受体（GCGR）」跻身十大热词之一，备受关注。
图 1. 2024 年度内分泌领域十大热词揭晓
那么，GCGR 为何能够脱颖而出呢？胰高血糖素（GCG）在调控血糖和促进代谢方面发挥重要作用，作为 GCG 发挥作用必须结合的受体，GCGR 的重要性不言而喻。本次大会中，北京大学人民医院的纪立农教授从 GCG 的研究历史、GCGR 药物研发过程及进展等方面进行了精彩分享，为与会者描绘了一幅充满希望的蓝图。
图 2. 纪立农教授介绍 GCG 的百年历程
1923 年，胰高血糖素（GCG）被研究者发现，然而，作为胰岛素的拮抗激素，百年以来，与其相关的研究进展却远远落后于胰岛素[1-2]。
1949～1957 年，GCG 被证实由胰岛 α 细胞分泌，GCG 可通过与肝脏细胞表面的 GCGR 结合，在机体需要时促进葡萄糖生成，在血糖过高时，其分泌也受到抑制[3]，是代谢稳态的重要调节剂。
1978 年研究发现，糖尿病患者中血浆 GCG 水平增高，GCG 的异常释放是糖尿病形成的基础[1]。
1982 年，基于上述背景研发的 GCGR 拮抗剂表现出可以降低糖尿病患者血糖水平。然而，随后开展的多个研究发现，GCGR 拮抗剂会造成肝酶、血压和血脂等指标的异常升高[4-5]，由此限制了其进一步发展。
基于对 GCG 分泌调节及其作用机制认识的不断提升，研究者们发现 GCG 不仅调控糖代谢，还能促进氨基酸与脂肪的分解、增加能量消耗及增强饱腹感[1]。在此基础上，GCGR 激动剂的研究取得了突破性进展。
2009 年直至今日，胰高血糖素双靶（GCG/GLP-1 双受体激动剂）和三靶受体激动剂被开发用于 2 型糖尿病（T2DM）、超重/肥胖和代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的治疗，成为研究者关注的焦点[1]。
然而，GCG/GLP-1 双受体激动剂的研发过程并不顺利，主要面临以下两大难题：
1
GCGR 的激活一方面会提升基础代谢率，促进脂肪分解，另一方面则会导致机体血糖升高，如何平衡 GLP-1 与 GCG 受体的激动比例，以实现最佳获益？
2
天然 GCG 与 GLP-1，因易被二肽基肽酶-4（DPP-4）切割而迅速失活，半衰期极短[6]，如何有效延长 GLP-1 和 GCG 的半衰期？
一般来说，基于内源肽类氨基酸序列开发的多肽类似物通常具有更好的理化性质和更低的免疫原性。胃泌酸调节素（OXM）作为 GCG 的内源性前体，含有完整的 GCG 序列，且与 GLP-1 及 Exendin-4* 具有「高度同源性」，可同时激动 GLP-1 受体和 GCG 受体[7]。
*Exendin-4 是一种美洲毒蜥蜴唾液中分离的多肽，能有效抵抗 DPP-4 裂解，肾脏滤过率高，比天然人 GLP-1 半衰期长（约 30 min）。
基于高度的同源性，对天然 OXM 进行了结构修饰和优化后得到的玛仕度肽，不仅有效避免了 DPP-4 的切割，半衰期提升为 10 天；而且提升了其对 GLP-1 受体的激动活性，达到 GLP-1 受体/GCG 受体的最佳激动比例。
通过对 GCG 和 GLP-1 受体的同时激活，玛仕度肽可促进脂肪代谢、增加能量消耗、延缓胃排空、增加饱腹感，达到减重、降糖的双重获益；此外，GCGR 主要在肝脏表达，激活 GCGR 后能够抑制肝脏脂肪合成、促进脂肪酸氧化、增加糖异生，从而燃烧肝脏脂肪，此外，还能减少肝脏炎症和纤维化，提高肝细胞存活率，最终带来「燃脂护肝」的作用效果[3,7-8]。
作为全球研发推进最快的 GCG/GLP-1 双受体激动剂，玛仕度肽以全新和独特的机制带来降糖、减重、燃脂护肝等多重代谢获益，奠定了良好的临床应用基础。
在随后开展并完成的一系列临床研究中，玛仕度肽在超重/肥胖以及 T2DM 患者中的有效性和安全性得到充分证实。
减重方面：
GLORY-1 是玛仕度肽在中国超重/肥胖患者中的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究[9]：研究纳入 610 名体重指数（BMI）≥ 28 kg/m2，或 BMI ≥ 24 kg/m2 且至少有一种体重相关合并症的中国成年患者。研究结果显示，4 mg 和 6 mg 玛仕度肽治疗 48 周体重较基线下降达 12% 和 15%。同时收缩压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、谷丙转氨酶及血尿酸显著下降，安全性和耐受性良好；GLORY-1 的探索性分析研究，结果表明，对于基线肝脏脂肪含量（LFC）≥ 5% 的患者，玛仕度肽治疗显著降低 LFC 并呈剂量依赖，且在基线 LFC ≥ 10% 的患者中降幅更明显，可达 80.2%（图 3）。
图 3. 玛仕度肽治疗显著降低 LFC
高剂量玛仕度肽的临床研究进一步表明，玛仕度肽 9 mg 可使 34.9% 的受试者体重较基线下降 20% 以上[10]；玛仕度肽 16 mg 治疗 20 周体重降幅最高达 21.0%，安全性良好。由此可见，高剂量玛仕度肽减重效果堪比代谢手术，未来有望成为中国中重度肥胖人群长期体重管理更理想的治疗选择。
降糖方面：
DREAMS-1 研究是玛仕度肽申请获批 T2DM 适应症的重要依据，是一项在中国 T2DM 患者中进行的 III 期临床研究，旨在评估饮食和运动干预后血糖控制仍不理想的患者接受玛仕度肽治疗的疗效和安全性。
研究表明，玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 治疗 24 周，HbA1c 较基线平均降幅分别为 1.57% 和 2.15%，均优效于安慰剂，玛仕度肽组的 HbA1c 降幅疗效维持至第 48 周。而且，在 HbA1c 达标率、HbA1c 与体重的复合达标率等方面，均显著优于安慰剂组。玛仕度肽还能降低餐后血糖、腰围、血压、血脂、转氨酶，以及尿白蛋白肌酐比等心肾风险因素相关代谢指标，整体安全性和耐受性良好。
DREAMS-2 是一项在既往接受二甲双胍联合或不联合 SGLT2i 或磺酰脲类药物血糖控制不佳的成人 T2DM 患者中，评估玛仕度肽相对于度拉糖肽的疗效和安全性的随机、开放性、为期 28 周的 III 期临床研究。
研究结果显示，玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 治疗 28 周患者 HbA1c 较基线平均降幅分别为 1.69% 和 1.73%，HbA1c < 7.0% 的患者比例分别为 71.2% 和 74.2%，体重较基线平均降幅为 7.13% 和 9.24%，均优效于度拉糖肽 1.5 mg 组，总体安全性和耐受性良好（图 4）。
图 4. 玛仕度肽降糖疗效显著优于度拉糖肽
基于玛仕度肽卓越的降糖、减重疗效以及良好的安全性结果，目前，玛仕度肽已经递交上市申请，申请减重和降糖两个适应症。我们期待，玛仕度肽能够早日获批，进入临床，为超重/肥胖和 T2DM 患者带来全新的选择。
结语
随着对 GCG 的分泌调节及其作用机制认识的不断提升，研究者们发现以 GCGR 为靶点的降糖减重药物治疗潜力巨大。作为全球研发推进最快的 GCG/GLP-1 双受体激动剂，玛仕度肽突破研发困境，以全新和独特的机制发挥降糖、减重、燃脂护肝等多重代谢获益。其开展并完成的多项临床研究，均显示出显著的降糖、减重效果，以及良好的安全性。期待 2025 年玛仕度肽在中国上市后，惠及更多患者。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：陈静
内容审核：邵澜媛
题图来源：丁香园制作
参考文献
