这样一个问题，是否也会在临床工作中困扰你：
Q
他汀剂量加倍 LDL-C 降幅有限，怎么办？
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9）主要在肝细胞中表达并分泌到血浆中，可通过抑制肝脏 LDL 受体的循环导致 LDL-C 水平升高，从而增加 ASCVD 事件的发生风险。
目前，PCSK9 单抗依洛尤单抗和阿利尤单抗作为他汀类药物的补充，已被推荐用于 LDL-C 控制不佳的血脂异常患者，二者均可通过抑制 PCSK9 大幅度安全地降低 LDL-C 水平，为早期干预以寻求更大的临床获益提供了机会，但依洛尤单抗和阿利尤单抗需要频繁给药，每两周或每月一次。
有没有给药周期更长的 PCSK9 单抗可以选择呢？
一项 1b/2 期研究显示，新型人源化 IgG1 单克隆抗体瑞卡西单抗半衰期长达 18.6~27.4 天，且作为非家族性高胆固醇血症患者的辅助治疗，即使给药间隔长达每 12 周（Q12W），也能显著且持续地降低 LDL-C，具有持久作用的潜力。近期，相关 III 期临床研究结果陆续发布，进一步评估了瑞卡西单抗单药或联合他汀治疗非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者的疗效和安全性。
一
REMAIN-1 研究
研究方法：这项在中国 59 个地点进行的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究纳入 703 名 2.6 mmol/L ≤ 空腹 LDL-C < 4.9 mmol/L、空腹甘油三酯 ≤ 5.6 mmol/L 且 10 年 ASCVD 风险评分 < 10% 的患者，以 2:2:2:1:1:1 的比例随机分组后分别皮下注射 150 mg Q4W（n = 157）、300 mg Q8W（n = 156）、450 mg Q12W（n = 155）瑞卡西单抗或相应剂量的安慰剂（Q4W：n = 78、Q8W：n = 79、Q12W：n = 78），同时进行饮食管理。主要终点是 150 mg Q4W 和 450 mg Q12W 组从基线到第 12 周的 LDL-C 百分比变化，以及 300 mg Q8W 组从基线到第 16 周的 LDL-C 百分比变化。
研究结果：150 mg Q4W 瑞卡西单抗治疗组第 12 周 LDL-C 相比安慰剂组降低 49.6%（95% CI：44.2% 至 54.9%；P < 0.0001）（图 1），300 mg Q8W 瑞卡西单抗治疗组第 16 周 LDL-C 相比安慰剂组降低 52.8%（95% CI：48.3% 至 57.2%；P < 0.0001）（图 2），450 mg Q12W 瑞卡西单抗治疗组第 12 周 LDL-C 相比安慰剂组降低 45.0%（95% CI：41.0% 至 49.0%；P < 0.0001）（图 3），且两组安全性相当。
研究结论：对于 ASCVD 低至中危的非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者，即使给药间隔不频繁（最高可达 Q12W），瑞卡西单抗单药治疗仍可显著降低 LDL-C，且安全性与安慰剂相当。
二
REMAIN-2 研究
研究方法：这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究纳入 689 名 LDL-C ≥ 1.8 mmol/L（如患有 ASCVD）或 ≥ 2.6 mmol/L（如无 ASCVD）的患者。在导入期内，患者接受稳定的中等或高强度他汀类药物治疗，联合或不联合胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）或非诺贝特，治疗时间 ≥ 4 周。以 2:2:2:1:1:1 的比例随机分组后，分别皮下注射 150 mg Q4W（n = 153）、300 mg Q8W（n = 151）、450 mg Q12W（n = 152）瑞卡西单抗或相应剂量的安慰剂（n = 78、n = 77、n = 78），治疗 48 周。主要疗效终点是 LDL-C 水平从基线到第 24 周的百分比变化。
研究结果：基线时患者平均年龄 55.8 岁；男性为 64.4%；69.5% 患者具有 ASCVD 病史；11.2% 患者同时使用依折麦布；平均基线 LDL-C 为 2.8 mmol/L。与安慰剂相比，瑞卡西单抗组从基线到第 24 周的 LDL-C 百分比变化明显更显著（P < 0.0001），150 mg Q4W、300 mg Q8W 和 450 mg Q12W 方案的最小二乘均值差异分别为 -62.2%（95% CI：-67.0% 至 -57.4%）、-59.7%（95% CI：-65.0% 至 -54.4%）和 -53.4%（95% CI：-58.7% 至 -48.2%）（图 5～7）。瑞卡西单抗治疗后，LDL-C 的下降趋势可维持至第 48 周。
研究结论：瑞卡西单抗联合他汀类药物治疗，在第 24 周显著降低了 LDL-C 水平，并持续下降至第 48 周，为非家族性高胆固醇血症患者提供了一种新的治疗选择，给药间隔可达每 12 周一次。
JACC 主编 Harlan Krumholz 教授在 2024 心血管代谢年终盘点演讲时提到：
