为及时传递糖尿病重要研究进展、更好地指导临床实践，中华医学会糖尿病学分会组织专家对原有指南进行修订，形成了《中国糖尿病防治指南（2024 版）》，并于岁末年初正式发布[1]。其中，在药物治疗推荐意见（图 1）方面，关于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）全激动剂（新型非 TZD 结构的 PPAR α、β、γ 全激动剂）的更新引起了关注。西格列他钠作为中国原创、全球首个获批上市的 PPAR 全激动剂[1]，不仅具有降低血糖、调节血脂、保护肝脏的作用，同时具备较好的药物安全性。
图 1 指南推荐的药物治疗路径[1]
核心机制：PPAR 3 亚型协同调控糖脂能量代谢、保肝抗炎
PPARs 属于核激素受体超家族成员，可被脂肪酸等配体活化，在与配体结合后调节相应靶基因表达，包括 3 个亚型，即 PPAR α、δ 和 γ，发挥的作用各有侧重。3 个亚型具有协同与拮抗效应，能更好地调控糖、脂、能量的代谢，协同作用涉及糖脂代谢、肝脏保护和抗炎，而其拮抗作用有利于体重控制等[2]（图 2）。
图 2 PPARs 的生理功能[2]
西格列他钠具有刚性结构，是构象限制型 PPAR 全激动剂，对 PPAR 3 种亚型均有相对适度的激活活性，能够带来更好的疗效/安全性平衡[3]。西格列他钠人体药代动力学优良，适合成药，对其他药物代谢影响很小，故联合用药后安全性良好[4,5]。
显著降糖：单药治疗到联合治疗均获益明显
西格列他钠的 3 项 Ⅲ 期临床试验包括 CMAP[6]、CMAS[7] 以及 RECAM[8] 研究，主要疗效终点为第 24 周时糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线期的改变，得出以下结论：
CMAP：西格列他钠相对于安慰剂优效；
CMAS：西格列他钠相对于阳性药非劣效；
RECAM：西格列他钠相对于安慰剂 + 二甲双胍优效。
3 项研究有效证实，西格列他钠从单药治疗到联合治疗均可实现降糖获益，48 mg 组降幅更大（图 3）。
图 3 西格列他钠单药和联合治疗 24 周均显著降低 HbA1c，48 mg 组降幅更大[6-8]
48 mg 西格列他钠在基线胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥ 3.0、体重指数（BMI）≥ 25 kg/m2、甘油三酯（TG）≥ 1.7 mmol/L 和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的亚组人群（代谢综合征）中降低 HbA1c 水平的效果优于西格列汀[6,7]。不仅如此，西格列他钠单药和联合治疗均显著降低 HOMA-IR，改善胰岛素抵抗[6-8]。
表 1 西格列他钠 3 项 Ⅲ 期临床研究降糖获益总结[6-8]
有效调脂：多重指标改善，共同实现调脂目标
此外，西格列他钠亦可通过改善多重指标实现共同调脂的目标。3 项研究结果显示，西格列他钠 48 mg 治疗显著降低 TG 达 20%～26%，单药和联合治疗均显著升高 HDL-C（图 4），显著降低游离脂肪酸（FFA）[6-8]。
图 4 西格列他钠单药和联合治疗均显著升高 HDL-C[6-8]
「利肝见影」：三重守护有效实现肝脏保护
CINAR 研究是一项关于西格列他钠片治疗非酒精性脂肪性肝炎（MASH）伴 TG 升高和胰岛素抵抗患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅱ 期临床试验，将入组的 104 例患者随机分为西格列他钠 48 mg qd 组、西格列他钠 64 mg qd 组以及安慰剂组，治疗期为 18 周[9]。研究结果显示，西格列他钠 48 mg 和 64 mg 降低肝脏脂肪含量，疗效显著强于安慰剂组，且有剂量依赖性（图 5）；可有效缓解肝纤维化，肝脏硬度值（LSM）下降近 2 kPa[9]。
注：MRI-PDFF = 磁共振质子密度脂肪分数
图 5 西格列他钠显著降低肝脏脂肪含量[9]
西格列他钠还可有效改善肝脏炎症损伤，患者谷丙转苷酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平明显下降，18 周时疗效仍然维持，两个剂量组的 ALT 下降值均显著优于安慰剂组，并呈剂量依赖性[9]。
血浆细胞角蛋白-18（CK-18）片段 M30 和 M65 与 MASH 存在很好的相关性，可以较好地预测 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病（MAFLD）患者中 MASH 的患病情况。研究结果显示，西格列他钠 64 mg 组的 CK-18 M30 和 CK-18 M65 随时间延长持续下降，与 48 mg 组和安慰剂组出现统计学差异[9]。
由此可见，西格列他钠可从降低肝脏脂肪含量、减轻肝脏炎症、缓解肝脏纤维化三方面入手，共同实现肝脏保护。
用药安心：心血管安全性高，不良事件少
纳入分析的 3 项临床试验中发生的全部心血管事件包括：复合终点（发生心血管性死亡、心肌梗死或卒中任一事件）、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛、心力衰竭、心肌缺血、冠状动脉粥样硬化、脑梗死、大脑缺血、短暂性脑缺血发作、脑出血等[6-8]。结果显示，总体心血管事件方面，西格列他钠治疗组与对照组相似，48 mg 组发生率更低（图 6）。各组间不良事件和因不良事件导致的研究中止总体频率相似，大多数不良事件为轻度至中度（图 7）[6-8]。
图 6 总体心血管事件：西格列他钠治疗组与对照组相似，48 mg 组发生率更低[6-8]
图 7 西格列他钠严重不良事件发生率较低，与安慰剂相似[6-8]
小结
西格列他钠作为我国全程自主研发的 1 类原创新药，是全球首个获批治疗 2 型糖尿病的 PPAR 全激动剂。该药物通过适度均衡激活 PPAR 3 个亚型受体，直击胰岛素抵抗，全面调控糖、脂、能量代谢，实现降糖调脂、利肝安心的临床获益，且在安全性方面整体表现良好，不增加心血管事件发生风险。
值得关注的是，该药物可从降低肝脏脂肪含量、减轻肝脏炎症、缓解肝脏纤维化三方面入手，共同实现肝脏保护，故针对糖尿病合并 MAFLD 患者人群而言，是实现一种药物多重功效的有效临床手段。目前该药物上市后相关研究也在筹备进行中，以期在糖、脂、能量代谢领域深耕探索，为患者带来更多临床获益。
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内容策划：靳玉玲
内容审核：昝秋欣
题图来源：图虫创意
参考文献
