近年来，胰高血糖素样多肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）在糖尿病治疗领域备受关注[1]。作为肽类降糖药物，既往 GLP-1RA 往往需要皮下注射给药，如何突破技术壁垒，实现 GLP-1RA 的口服用药，是临床一直在关注的话题。
SNAC 技术助力突破壁垒，实现 GLP-1RA 口服给药
对于肽类药物，如果通过口服的方式服用，无疑相当于食物，经过口腔的咀嚼、研磨进行物理消化，紧接着就会被胃肠道的各种消化酶降解发生化学消化。所以，包括 GLP-1RA 在内的绝大多数肽类药物都无法直接穿越胃肠道，顺利吸收入血发挥作用。胃肠道酶降解、胃肠道黏液层屏障、细胞旁转运和跨细胞转运中的分子屏障、个体间变异性等，都是肽类药物实现口服给药绕不开的障碍[2]。
SNAC（N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的技术创新，为 GLP-1RA 实现口服用药带来了关键助力。SNAC 通过跨细胞转运形式促进司美格鲁肽在胃内的吸收，同时其促吸收效应在去除 SNAC 后快速消失；SNAC 还可升高局部 pH 值、抵抗胃蛋白酶降解，从而减慢司美格鲁肽的降解速度。在 SNAC 技术的帮助下，司美格鲁肽片打破了口服给药的困局（图 1）[3]。
图 1. 司美格鲁肽 + SNAC 技术[3]
那么，SNAC 技术具体如何发挥作用，实现 GLP-1RA 口服给药的？
三大作用，司美格鲁肽口服给药有据可依
首先，SNAC 促进司美格鲁肽在胃内而非肠道吸收。一项在狗体内进行的研究，喂服司美格鲁肽片后分别在脾静脉和门静脉处采集血样，测定司美格鲁肽血药浓度，发现脾静脉处血药浓度显著高于门静脉（图 2），说明司美格鲁肽片在胃内吸收。对胃部幽门结扎或不结扎的狗喂服司美格鲁肽片，发现幽门结扎对司美格鲁肽的血药浓度无显著影响（图 2），进一步说明司美格鲁肽片剂主要在胃内而非肠道吸收[4]。
图 2. 不同采样点、是否结扎组司美格鲁肽变化[4]
其次，SNAC 可升高局部 PH 值，抵抗胃蛋白酶降解。研究显示，在不同 PH 环境下将司美格鲁肽和胃蛋白酶共同孵育，测定司美格鲁肽剩余量，估算其半衰期。结果发现，随着 PH 升高，司美格鲁肽降解速度减慢，半衰期延长。通过在不同容量的模拟人胃液环境中，加入含 SNAC 的司美格鲁肽，共同孵育 30 min 后测定 PH，发现 PH 值升高，趋近于中性水平（图 3）。证实了 SNAC 可升高 PH，具有抵抗胃蛋白酶降解多肽的作用[4]。
图 3. 不同 PH、胃液量组司美格鲁肽变化情况[4]
此外，SNAC 通过跨细胞转运形式促进司美格鲁肽的吸收。一项研究对大鼠应用司美格鲁肽片剂灌胃，免疫组化试验显示，银染的司美格鲁肽主要位于粘液细胞的基底部，而紧密连接处未见，说明 SNAC 促进司美格鲁肽通过跨细胞转运形式吸收，而不是细胞旁路途径。通过这样的吸收形式，SNAC 作用快速、安全且可逆，可将司美格鲁肽片的生物利用度提高约 100 倍[4]。
通过 SNAC 技术，使 GLP-1RA 口服用药成为可能，那口服司美格鲁肽的降糖效果如何？
司美格鲁肽片每日口服血药浓度平稳，安全有效降糖
用药方面，司美格鲁肽片每日给药，血药浓度曲线平稳。司美格鲁肽片的 1 期临床试验中，测得的司美格鲁肽的半衰期和皮下注射类似，约为 1 周左右。但是由于口服制剂的生物利用度变异性大，包括人体变异性和日间变异性，因此司美格鲁肽片定为每日给药的方式以减少血药浓度的变异性。结果发现，每天口服给药达到稳态之后，可获得非常平稳的血药浓度曲线（图 4）[5]。
注：所有剂量均需递增，5 mg 每日一次起始，每周剂量翻倍递增，40 mg 组需 20 mg 治疗 2 周加量至到 40 mg；t1/2 为半衰期。
图 4. 治疗 10 周达稳态期后，最后一次给药后血药浓度曲线[5]
疗效方面，司美格鲁肽片可安全有效降糖。司美格鲁肽片的 3 期临床试验 PIONEER 系列研究，涵盖了 2 型糖尿病（T2DM）的全病程、各类背景用药人群。其中以中国人群为主的 PIONEER 11、12 研究结果显示，对于生活方式干预血糖控制不佳的中国 T2DM 患者，起始司美格鲁肽片治疗 26 周后，HbA1c 降幅 1.1%～1.6%，均显著优于安慰剂组。对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者，联合司美格鲁肽片治疗 26 周后，HbA1c 降幅 0.9%～1.6%，显著优于西格列汀 100 mg 组。且研究中，司美格鲁肽片组无严重低血糖事件发生[6,7]。
小结
GLP-1RA 肽类药物打破口服障碍，对临床具有重要意义。在 SNAC 技术的帮助下，司美格鲁肽可在胃内吸收，抵抗胃蛋白酶降解，跨细胞转运提高生物利用度，突破口服给药壁垒，为糖尿病患者带来了新的选择。司美格鲁肽片每日口服血药浓度平稳，安全有效降糖，期待未来能够惠及更多糖尿病患者。
专家介绍
严励 教授
中山大学名医，二级教授，博士研究生导师
中山大学孙逸仙纪念医院内分泌内科主任
中华医学会内分泌学分会副主任委员，肥胖学组组长
广东省糖尿病临床医学研究中心主任
国家临床医学研究中心广东分中心主任
广东省医师协会内分泌科医师分会主任委员
中国老年保健医学研究会老年内分泌代谢病分会副主委
曾任广东省医学会内分泌学分会主委
广东省健康管理学会内分泌学分会副主任委员
曾获「广东省科技进步一等奖」、「教育部科技进步一等奖」、「宝钢优秀教师奖」、「南粤优秀教育工作者」、「广东医师奖」、「第五届人民名医卓越建树奖」
获多项国家自然科学基金、卫生部临床学科重点项目、 省市科学基金、教育部博士点基金等基金
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：陈静
内容审核：刘明丽
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S158-S178.
[2]. Drucker DJ. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(4):277-289.
[3]. Hwi Seung Kim, et al. Int J Mol Sci. 2021 Sep 14;22(18):9936
[4]. Buckley ST et al. Sci Transl Med. 2018;10(467).
[5]. Granhall et al. Pharmacokinet. 2019;58:781-791.
[6]. PIONEER 11：Weiqing Wang, et al. 2022 IDF. eposter presentation.
[7]. PIONEER 12：Linong Ji, et al. 2022 IDF. eposter presentation.
