甲状腺功能减退（简称甲减），是甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征。
左甲状腺素（LT4）是治疗甲减的主要替代药物，可以通过口服、静脉注射或肌肉注射给药等方法，通常用口服药物（片剂、胶囊或者滴剂）。LT4 具有疗效可靠、不良反应小、治疗成本低等优点，是世界上最广泛的处方药之一。
在甲减的治疗过程中，LT4 的疗效会受到多种因素的影响，包括药物、病理生理学和行为学因素，主要干扰 LT4 的吸收、分布、代谢及排泄，也一些机制尚不明确。
因此在面对 LT4 治疗甲减时药物加量后促甲状腺激素（TSH）仍未达标，背后的原因究竟是 LT4 真性吸收不良还是假性吸收不良，需要医生设法去鉴别。
病例分享
男性患者，47 岁，体重 64 kg。
主诉：碘 131 治疗后 3 年，乏力 3 个月。
现病史：5 年前患者因反复心悸、气短就诊于当地医院，完善检查（未见报告单），考虑诊断甲状腺功能亢进，曾口服甲巯咪唑片治疗（具体不详），效果欠佳。3 年前行碘 131 治疗，之后未再监测甲功。3 个月前自觉乏力、易困倦、记忆力减退，体重增加 3 kg，未诊治。
辅助检查：
甲状腺功能：TSH 66.34 mIU/L，FT3 5.21 pmol/L，FT4 15.86 pmol/L，TRAb 4.25 IU/L（< 1.75），TPOAb、TgAb 未见异常。
甲状腺彩超：甲状腺弥漫性肿大，甲状腺右侧叶囊实性结节（TI-RADS 3 类）。
考虑诊断：1. 甲状腺功能减退（碘 131 治疗后）；2. 甲状腺结节
诊治过程：
最开始给予 LT4 50 ug/日，逐渐加量至 125 ug/日（约每日 1.9 ug/kg），查 TSH 仍未达标，而 FT4 逐渐升高，甚至大于参考范围。
详细询问患者病史排除药物服用不当、其他药物或疾病干扰等情况，最终完善基因检测后确诊为「甲状腺激素抵抗综合征」，继续加量至每日 150 ~ 200 ug（即每日 2.3 ~ 3.2 ug/kg）替代治疗，TSH 波动于 7 ~ 9，患者乏力等症状明显改善，无心慌不适。
表 1. 患者的治疗情况
案例二：
女性患者，63 岁，体重 44 kg。
主诉：颈部增粗半年。
现病史：半年前患者无明显诱因出现颈部增粗，偶有乏力，无吞咽困难，无声音嘶哑，无呼吸困难，无压痛，睡眠一般，体重略增加 (具体不详)，2 ~ 3 天排便 1 次。
辅助检查：
甲状腺功能：TSH 42.26 mIU/L，FT3 4.45 pmol/L，FT4 5.70 pmol/L，TPOAb 1154.50（< 9.0 IU/mL），TGAb 548.9（< 4.0 IU/mL），TRAb 未见异常；
甲状腺彩超：提示甲状腺弥漫性受损改变。
考虑诊断：1. 原发性甲状腺功能减退症；2. 桥本甲状腺炎。
诊治过程：
结合患者情况，LT4 以 25 ug/d 起始，定期复查甲状腺功能指标并调整药物剂量，LT4 加量接近质量推荐剂量 75 ug/d（一般甲减患者每日给予 1.6 ~ 1.8 ug/kg 即可），TSH 仍未达标。
进行更为详细的病史采集，了解到患者近期反复出现反酸、嗳气，建议患者消化科就诊，完善检查后考虑「慢性萎缩性胃炎、幽门螺旋杆菌感染 」，提示存在 LT4 吸收不良可能，予 LT4 加量至每日 125 ug 后患者 TSH 改善，患者经过抑酸、抗 HP 治疗后胃肠道功能改善，定期复查甲功，LT4 又逐渐减量并维持在 62.5 ug/日。
表 2：患者治疗情况
影响 LT4 疗效的因素
Philippe Caron 等人检索相关文献总结影响 LT4 疗效的各种因素及应对措施（见表 3），同时制定了相应的决策树（图 1），为医生面临难治性甲减、LT4 疗效不佳或疑似 LT4 吸收不良时提供实际决策支持。
表 3. 影响 LT4 治疗效果的因素及应对方法
图 1. 针对已服用推荐的体重调整剂量 LT4 的患者但 TSH 水平仍异常高时的诊治流程
当给予治疗剂量的 LT4 患者血 TSH 仍偏高时，要根据 FT4 水平进一步探讨原因。
若 FT4 正常，要排除急性肾上腺功能不全（尤其是慢性和原发性肾上腺疾病患者）或存在异在嗜性抗 TSH 抗体；而低 FT4 可能与给药剂量错误、LT4 存储问题、患者依从性差等有关。
对于血清 FT4 水平正常或较低的患者，为了提高 TSH 水平，下一步是进行详细的病史采集，询问患者的个人史和家族史（尤其是胃肠道手术史）、妊娠和用药习惯，尤其应该询问患者服用 LT4 的时间（饭前/餐中/餐后）和任何其他可变性情况，以及其他用药情况。
如果详细病史采集没有发现明显相关的因素，可以进行几项实验室测试例如抗胃和肠道成分（胃壁细胞、肌内膜和组织转谷氨酰胺酶 2）抗体、反 T3 检查，可行便常规筛查脂肪泻，也可尿检用于筛查伴有蛋白尿的肾病综合征。
如果上述结果均为阴性，下一步考虑进行 LT4 药效吸收试验；对于 LT4 吸收不良的患者应咨询胃肠病专家完善相关的检查以明确；对于 LT4 吸收正常，要排查导致 LT4 清除率增加的药物和疾病因素。
临床建议
考虑到有些药物可能会影响 LT4 的吸收和代谢，因此建议 LT4 与其他药物服用间隔应当 4 小时以上，例如奥美拉唑、碳酸镧、盐酸考来维仑、伊马替尼、钙剂或者铁剂等均可干扰小肠对 LT4 吸收；苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、尼卡地平等加速 LT4 排泄。甲减患者同时服用这些药物，LT4 需要适当加量。
幽门螺旋杆菌感染相关性胃炎、乳糜泻、脂肪痢、贾第鞭毛虫病等消化道疾病可引起 LT4 的吸收不良，这些合并症需要引起重视并积极治疗，治疗甲减时可增加 LT4 剂量或者调整为 LT4 液体制剂，也可适当补充维生素 C 以促进 LT4 吸收。
对于合并肾病综合征的甲减患者，考虑到 LT4 排泄增加，建议 LT4 加量；而肾移植时 LT4 剂量应减少，待恢复透析后 LT4 应加量。研究发现适当补充锌可使 FT3 升高，可考虑在超重或肥胖的甲状腺功能减退患者中加用减少 LT4 的剂量。
另外，妊娠期合并甲减，随着孕周增加，孕妇体重及胎儿需求改变，需要更密切的监测甲功（2 周 ~ 4 周），及时调整 LT4 剂量。
总之，LT4 的疗效受多种因素影响，需要临床医师分析并处理，以获得最佳的 LT4 治疗剂量，使得 TSH 达标，缓解甲减的症状。
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