GLP1R
1、定义
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，是前胰高血糖素基因（GCG）编码的前胰高血糖素的翻译后裂解生成，主要由肠道L细胞和脑干孤束核（NTS）中一部分神经元分泌。GLP-1 的作用由 GLP-1 受体（GLP1R）介导，广泛分布于外周和中枢神经系统。近年来，GLP1R 激动剂（GLP-1RA）被不断研发上市，应用于临床。
2、作用机制
研究显示[3,4]，GLP-1RA 能够减少高脂诱导的动脉硬化斑块的形成；减轻氧化脂蛋白诱导的血管内皮损伤；抑制晚期糖基化终末产物（AGE）诱导的冠状动脉平滑肌细胞的改变；减轻脂多糖引导的系统性炎性反应；抑制血小板激活和聚集，进而有效改善动脉硬化。
3、重要研究进展
具有明确的心血管获益证据的 GLP-1RA 包括利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽（后述）。
● 利拉鲁肽心血管循证一鸣惊人
LEADER 研究[5]是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访的 3b 期临床研究，入组了 32 个国家 9340 例 2 型糖尿病伴心血管高风险患者，观察的主要终点为：从随机分组到第一次发生主要不良心血管事件（MACE）的时间。
结果显示经过中位 3.8 年的随访，相比安慰剂，利拉鲁肽可以显著降低 MACE 发生风险 13%；降低心血管死亡风险 22%；降低全因死亡风险 15%。
图 1 LEADER 研究主要结果[5]
图 2 LEADER 研究显示利拉鲁肽显著降低心血管死亡风险[5]
同时利拉鲁肽显著降低肾脏事件（新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代治疗、肾脏源性死亡的复合终点）风险达 22%。
● 度拉糖肽降糖又护心
REWIND 研究[6]是一个大型的、长期的、在中老年患者（≥ 50 岁）中进行的临床研究，研究纳入近 10000 例患者，平均随访长达 5.4 年，证明度拉糖肽在长期使用的过程中，仍具有显著血糖获益，显著降低糖化血红蛋白（HbA1C）0.61%。且与安慰剂治疗组相比，度拉糖肽治疗组患者主要终点事件发生率降低 12%，其中卒中风险降低 24%；心梗发生率无显著降低；全因死亡率与心血管死亡率均呈现出降低趋势，但未达到统计学显著性差异。
图 3 REWIND 研究主要结果[6]
4、临床应用探讨
禁忌症
● 有胰腺炎病史：所有 GLP-1RA 的药品说明书中均附有胰腺炎相关警示。在临床大型研究中，GLP-1RA 治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险，但临床使用中曾报告与 GLP-1RA 治疗相关的急性胰腺炎不良事件。出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史患者使用 GLP-1RA。
● 1 型糖尿病：但在有更多临床数据之前，暂不推荐对 1 型糖尿病患者使用 GLP-1RA。尽管 GLP-1RA 这类药物的部分有益作用与胰岛细胞功能无关 (胰岛素敏感性、胰高血糖素降低、体重减轻)，可能有益于特定的 1 型糖尿病患者。
● 甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病 2 型患者：大多数专家不推荐这类患者使用任何 GLP-1RA。利拉鲁肽、度拉糖肽、一周 1 次艾塞那肽和司美格鲁肽不能用于有甲状腺髓样癌或 2A/2B 型多发性内分泌腺肿瘤个人史或家族史的患者。
● 重度胃轻瘫患者：艾塞那肽 (短效) 和利司那肽会延缓胃排空，不能用于重度胃肠道疾病(如胃轻瘫)患者。重度胃轻瘫患者应慎用长效 GLP-1RA (利拉鲁肽、度拉糖肽、一周 1 次艾塞那肽、司美格鲁肽)。
司美格鲁肽
1、定义
司美格鲁肽是一种新型长效类似物，它以葡萄糖依赖性方式、通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌，来降低高血糖浓度。最初获批的适应症是用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制：在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人 2 型糖尿病患者；用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。
2、作用机制
3、重要研究进展
（1）SUSTAIN 系列研究
SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）系列研究专注于评估司美格鲁肽在 2 型糖尿病患者中的疗效和安全性。
（2）PIONEER 系列研究
PIONEER 系列研究探索了口服司美格鲁肽在 2 型糖尿病患者中的疗效和安全性。
● PIONEER 1 至 PIONEER 10：这些研究表明，口服司美格鲁肽在控制血糖和减重方面的效果与注射剂型相当，同时提高了患者的治疗依从性。
（3）STEP 系列研究
STEP（Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity）系列研究主要聚焦于司美格鲁肽在肥胖和超重患者中的应用。
（4）SELECT 研究
SELECT 研究是评估司美格鲁肽在超重或肥胖且已有心血管疾病的非糖尿病患者中的心血管保护作用的里程碑研究。
主要发现：司美格鲁肽显著降低了 MACE 发生率，特别是在心血管死亡和非致命性心肌梗死方面展现出明显的保护作用。
（5）SOUL 研究
SOUL 研究进一步探索了司美格鲁肽在2型糖尿病患者中的心血管保护作用。
主要发现：结果表明，司美格鲁肽可显著降低心血管事件的发生率，进一步验证了其在糖尿病患者中的心血管保护作用。
（6）SURPASS 系列研究
SURPASS 系列研究比较了司美格鲁肽与其他新型降糖药（如索马鲁肽）的疗效。
SURPASS 1 至 SURPASS 5：研究结果显示，司美格鲁肽在控制血糖、体重减轻和改善代谢综合征方面表现优于部分竞争药物。
4、临床应用探讨
注意：长期使用司美格鲁肽可能会增加低血糖的风险，尤其是与其他降糖药物（如胰岛素）联合使用时。此外，长期使用可能会影响肾功能，尤其是在有肾病史的患者中。
禁忌证
有关GLP-1RA/司美格鲁肽的重要指南推荐
《2025 ADA 糖尿病医学诊疗标准》
推荐内容：对于 2 型糖尿病患者，GLP-1RA 被推荐作为一线药物治疗，特别是在存在心血管疾病或肥胖的患者中（I，A）。对于伴有超重或肥胖的糖尿病患者，GLP-1RA 被推荐用于体重管理，以改善代谢健康（I，A）。推荐用于具有心血管疾病或慢性肾脏病的糖尿病患者，以降低心血管事件和肾脏疾病进展的风险（I，A）。
2023 年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《糖尿病患者心血管疾病管理指南》推荐：
在 2 型糖尿病合并 ASCVD 患者中，降糖治疗应使用经证实具有心血管获益的 GLP-1RA，以减少心血管事件，与基线或目标 HbA1c 水平无关，且与其他联用的降糖药物无关（I，A）。
《中国糖尿病防治指南（2024 年版）》推荐：
伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高危状态的 T2DM 患者，选择有 ASCVD 获益证据的 GLP-1RA 或 SGLT2i。伴慢性肾病（CKD）的 T2DM 患者，选择有 CKD 获益证据的 SGLT2i，如不能使用 SGLT2i，可选择 GLP-1RA。
2024 年欧洲心脏病学会（ESC）发布的《慢性冠状动脉综合征（CCS）管理指南》：
对于合并 2 型糖尿病的 CCS 患者，指南建议使用具有心血管获益的GLP-1RA（如司美格鲁肽）作为一线治疗选择，以降低主要不良心血管事件（MACE）的风险（I，A）。对于无糖尿病但存在肥胖的 CCS 患者，指南建议考虑使用GLP-1RA 进行长期体重管理，以降低心血管事件的风险（IIa，B）。
策划制作
首发：丁香园心血管时间
策划：cc
投稿：tangshixuan@dxy.cn
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