2024 这一年，降脂治疗的版图再次被拓宽。
随着全球心血管疾病负担的不断加重，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为其中最重要的组成部分，其防治工作显得尤为重要。回顾 2024 这一年，针对 ASCVD 的降脂治疗在临床研究和实践中取得了显著进展。
近日，「2024 心血管代谢年度盘点大会」在北京成功举办。此次大会由中国心血管代谢联盟与丁香园强强联合主办，武汉东湖新技术开发区心盟心血管代谢健康研究院承办。会上，来自复旦大学附属华山医院心内科的李勇教授，对 ASCVD 降脂治疗的临床研究进展与实践现状进行了全面的回顾和总结。
让我们共同回望2024年心血管领域的重大突破与进展。
胆固醇「突围战」：
LDL-C 降低，ASCVD 风险退散！
1、血脂基本概念的理解是预防和治疗 ASCVD 的关键
李勇教授深入探讨了血脂与心血管疾病之间的紧密联系，强调了对血脂基本概念的理解是预防和治疗 ASCVD 的关键。血脂是指血浆中胆固醇、甘油三酯（TG）以及磷脂等多种类脂物质的总和，这些脂质需与载脂蛋白结合形成脂蛋白，方能有效地在体内各组织间进行运输和代谢。
李勇教授指出，在临床实践中，虽然总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是血脂检测的常用指标，但血脂的组成实际上更为复杂，还包括脂蛋白(a)、游离脂肪酸和磷脂等其他重要成分，它们通过与不同载脂蛋白的组装，形成不同的脂蛋白颗粒溶于血液，在血液中实现顺畅流动，并随血流转运至全身各个脏器和组织，以满足不同细胞新陈代谢的需要。同时，脂蛋白的大小和密度对其功能至关重要，其中 LDL 作为胆固醇的主要运输载体，承载了血液中胆固醇总量约 70%。因此，降低 LDL-C 水平成为降胆固醇治疗以减少 ASCVD 风险的核心策略。
2、内皮细胞完整性的重要性
内皮细胞完整时，脂质通过脂蛋白颗粒顺畅运输。受高血压、吸烟、高血糖以及高脂血症本身等因素影响，动脉血管内皮受损（卷曲、脱落），导致局部动脉血管壁的保护屏障完整性破坏，血管基底膜直接暴露在血液里，富含胆固醇的脂蛋白颗粒（主要是 LDL）随即开始沉积于内皮血管壁，从而启动粥样硬化过程。
这些逸出血管进入血管壁组织的 LDL 颗粒沉积物立即被机体防疫系统视为「异物」，吸引血液中的单核细胞聚集到沉积有 LDL 颗粒血管壁部位，继之单核细胞为了清除「异物」而吞噬大量 LDL 颗粒，形成巨噬细胞，同时释放大量的炎症因子和细胞因子，导致内皮受损的血管壁局部炎症反应和氧化应激反应显著升高，进一步损害周围正常的内皮细胞。
而已经吞噬了 LDL 颗粒的巨噬细胞却无法清除其吞噬入细胞内的胆固醇，形成功能异常的含有大量胆固醇的巨噬细胞，这些功能异常的巨噬细胞相互吞噬-融合成为泡沫细胞，局部血管壁形成胆固醇脂核，动脉粥样硬化斑块形成。大量巨噬细胞和泡沫细胞进一步加重局部血管壁的炎症和氧化应激活性，更多 LDL 颗粒沉积，从而加速动脉粥样硬化进程。
3、多重危险因素综合管理的意义
为了有效预防和对抗动脉粥样硬化的病理生理进展，李勇教授强调了多重危险因素综合管理的意义，比如在生活方式改变（戒烟、控盐控制体重）的基础上，降压联合降脂治疗、降糖联合降脂治疗，的重要性。通过控制血压、戒烟、降低血糖等措施，可以有助于修复受损的内皮细胞，恢复其完整性。同时，降脂治疗，特别是针对 LDL-C 的降低，可以显著降低脂质在血管壁的沉积速率，有助于稳定甚至缩小动脉粥样硬化斑块。
4、流行病学数据
此外，李勇教授还引用了流行病学研究的数据[1-2]，进一步证明了降低胆固醇水平对于预防冠心病的重要性。他提到，总胆固醇水平与冠心病发病呈正相关，每降低 1% 的总胆固醇水平，冠心病的发生风险就能降低 2%。在他汀类药物出现之前，尽管其他降脂药物的降胆固醇能力有限，但即使是有限的胆固醇降低也能显著减少冠心病和心肌梗死的发生风险。
胆固醇「克星」再升级:
「他汀+」到「PCSK9+」的跨越式进展！
从「他汀+」到「PCSK9+」的转变标志着降脂治疗领域取得了重要进展。
1、4S 研究标志着抗动脉粥样硬化治疗的他汀时代的开启
自 1994 年 4S 研究发表以来[3]，他汀类药物在降低高胆固醇血症合并冠心病患者的总死亡率达 30%，同时大幅度降低了心肌梗死发病率和致死率。随后的 LIPID 研究[4]、CARE 研究[5]等以及 WOSCOPS 研究，CARDS 研究，ASCOT-LLT 研究以及 HPS 研究，均进一步证实，无论 ASCVD 的一级预防还是二级预防，常规剂量（中等强度）的他汀药物治疗降低 LDL-C 水平达 25~30%，就能有效减少 ASCVD 事件风险，并对已经确诊 ASCVD 患者还能显著降低全因死亡率。4S 研究标志着抗动脉粥样硬化治疗的他汀时代的开启。
2、IMPROVE-IT 研究、FOURIER 研究和 ODYSSEY-Outcomes 研究推动临床降脂治疗进入「他汀+」时代
然而，随着对一些列他汀的心血管结局临床试验（CVOTs）结果的深入分析，发现，他汀药物治疗后，LDL-C 降低的幅度越大以及 LDL-C 所达到的水平越低，患者发生 ASCVD 事件风险越低，临床心血管获益也越大。
由此，开始探寻更严格的降胆固醇治疗是否安全以及能否获得更大益处。PROVE-IT 研究，TNT[6]和 JUPITER 研究[7]均显示，相比常规剂量他汀治疗，高强度他汀治疗降 LDL-C 降低 > 50% 或以上，能进一步降低 ASCVD 风险。CTT 分析[8]进一步确立了 LDL-C 降低与心血管疾病事件减少的线性关系，巩固了「胆固醇理论」，为他汀类药物的广泛应用提供了理论支撑（如图 1)。但他汀类药物降低 LDL-C 的「6% 效应」，剂量增加对 LDL-C 的降低效果有限，且伴随副作用显著升高的风险，这限制了通过提高剂量来进一步降脂的可能性[9-10]。
因此，心血管病专家们开始寻找新策略，如依折麦布和 PCSK9 抑制剂等，这些药物可以与他汀类药物联合使用，以实现更显著的 LDL-C 降低效果。IMPROVE-IT 研究显示[11]， FOURIER 试验[12]和 ODYSSEY Outcomes 试验[13]证实了，与高强度他汀单药治疗相比，他汀联合依折麦布或 PCSK9 单抗药物治疗， LDL-C 已经处于极低水平（1.8～2.0 mmol/L）的 ASCVD 患者，能够将 LDL-C 降低至 0.8～1.4 mmol/L，并且能进一步降低心血管死亡、心梗和脑卒中等风险。非他汀类药物依折麦布和 PCSK9 单抗能够在他汀基础上进一步降低 LDL-C，并显著改善心血管预后。IMPROVE-IT 研究、FOURIER 研究和 ODYSSEY-Outcomes 研究推动临床降脂治疗进入「他汀+」时代。
3、早期、持续、强化降脂策略至关重要
李勇教授表示，随着对 LDL-C 累积暴露量认识的加深[14-15]，研究者意识到早期、持续、强化的降脂策略对于改善心肌梗死患者的预后至关重要。早在 2016 年，中国临床指南[16]最早提出了中等强度他汀联合依折麦布或 PCSK9 抑制剂作为起始强化降脂治疗的策略，2023 年中国血脂管理指南特别推荐采用联合降脂治疗(如图 2)，如中等强度他汀联合 PCSK9 单抗或依折麦布，以实现 LDL-C 的显著降低，并强调长期维持在低水平对心血管健康的重要性。同时，提高患者的治疗依从性也是确保疗效的关键因素[17]。
此外，李勇教授还提到，大量真实世界的临床研究数据表明，降脂药物的降脂疗效和心血管获益，极大程度上取决于患者对降脂治疗的长期依从性。因为再好的药物对不接受治疗的患者并不能带来有益的疗效。
动脉粥样硬化的病理生理学表明，LDL-C 沉积于血管壁导致动脉粥样硬化斑块形成和进展是一个显著时间依赖的过程。因此，尽早启动联合降脂药物治疗，将 LDL-C 降低幅度 ≥ 50% 同时 LDL-C 水平 ＜ 1.8 mmol/L，并长期维持。然而，长期维持有效降脂达标的治疗对依从性带来极大的挑战，因为超过半数以上的患者服用高强度他汀不超过 1 年。他汀和依折麦布的单片固定剂量复方制剂能够获得 LDL-C 降幅 ＞ 50%，且服药片数减少，因而能改善强化降脂的依从性。
4、英克司兰的 VICTORION-INITATE 研究预示「PCSK9+」时代即将来临
新型降脂药物如英克司兰[18-20]和 MK-0616[21]为降脂治疗提供了新的选择。英克司兰作为小干扰 RNA 制剂，每 6 月皮下注射一次，降低 LDL-C 达 50～60%，尤其在中国人群中表现更佳。其明确的强大降脂疗效，安全性和依从性的优势，使其有可能成为降脂治疗的起始药物。新近发表的 VICTORION-INITIATE 研究表明，与起始他汀药物治疗相比，起始以英克西兰治疗能够进一步降低 LDL-C 达 50%，且需要联合他汀治疗的患者停用他汀药物的比例显著更低。
此外，正在研究中的新型口服 PCSK9 抑制剂 MK-0616 表现抢眼，口服使用方便，与现有的 PCSK9 抑制剂相似，不仅降脂效果强大，还能降低载脂蛋白 B 和非 HDL-C，具有抗脉粥样硬化作用。进一步丰富了降脂治疗的策略。
英克司兰的 VICTORION-INITATE 研究，预示着「PCSK9+」时代即将来临。
总之，从他汀类药物到 PCSK9 抑制剂的应用，降脂治疗的理念不断演进，目标值不断下调。联合降脂药物治疗已成为强化降脂治疗的新趋势，有助于改善心血管预后。随着新药物的不断涌现，如英克司兰和 MK-0616，我们有望实现更低的 LDL-C 目标值，为心血管健康带来更大的益处。
图 1：CTT 分析结果（源自讲者 ppt）
图 2：指南推荐（源自讲者 ppt）
Lp(a) 成心血管新靶点：
新型小核酸药物引领降脂新潮流！
在心血管疾病的风险管理中，李勇教授表示，除了广为人知的 LDL-C 外，脂蛋白(a) [Lp(a)] 和 TG 也日益受到重视。
1、Lp(a) 研究进展
Lp(a) 是一种遗传相关性强的脂蛋白颗粒，其浓度异质性强，受遗传、民族、种族以及医疗和环境条件等多种因素调控[22]。研究显示[23-24]，Lp(a) 水平与动脉粥样硬化、血栓形成和主动脉瓣钙化的风险增加密切相关。因此，降低 Lp(a) 水平可能成为降低残余心血管风险的新治疗策略。
尽管过去曾尝试使用烟酸等药物降低 Lp(a)，但效果不佳。然而，近年来的研究显示，PCSK9 单抗在降低 LDL-C 的同时，也能降低 Lp(a)，对 Lp(a) 基线水平较高的患者具有更大的心血管保护作用。李勇教授指出，这一发现进一步确立 了Lp(a) 作为心血管风险新靶点的地位。
目前，针对 Lp(a) 的新型小核酸药物正处于研发阶段，包括Pelacarsen[25]、Olpasiran[26]、Zerlasiran[27]和Lepodisiran[28]等。这些药物的临床试验旨在评估其降低 Lp(a) 水平的有效性和安全性。Olpasiran 的 OCEAN-DOSE 扩展试验结果显示，在停药后的一年内，Lp(a) 水平虽有回升，但仍能保持在较低水平，证明了其持久的疗效。正在进行的 HORIZON（a）研究、OCEAN（a）-Outcomes 研究和 ACCLAIM-Lp（a）研究分别是考察 Pelacarsen、Olpasiran 和 Lepodisiran 对 ASCVD 患者心血管预后影响的 CVOTs。预计 HORIZON（a）最早将于 2025 年公布其结果。
2、TG 研究进展
此外，针对 TG 的小干扰 RNA（siRNA）药物也取得了新进展。例如，Plozasiran 能抑制 ApoC3 表达，从而显著降低家族性乳糜微粒血症综合征患者的 TG 水平和急性胰腺炎发生率[29-30]。ARCHES-2 研究则显示，通过抑制血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）基因表达，ARO-ANG3 能降低 TG、残余胆固醇及载脂蛋白 B（apoB）水平，为高甘油三酯血症治疗提供了新途径[31]。
随着这些新型药物的研发进展，一系列关于 Lp(a) 和 TG 的长期随访临床试验也在进行中。李勇教授认为，这些研究有望为降脂治疗提供更充分的依据，从而更好地控制动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。同时，小干扰 RNA 制剂在降低 TG 和 Lp(a) 方面的新进展也为心血管疾病的治疗带来了新的曙光。
血脂达标率低，患者依从性成「拦路虎」！
中国血脂管理新策略何在？
1、疾病负担重
根据《中国心血管健康与疾病报告 2023》[32]的数据，中国心血管病负担持续加重，其中血脂异常作为心血管疾病的重要风险因素，其影响日益显著。李勇教授对此了深入解读，他引用了 2019 年全球疾病负担（GBD2019）的研究结果，明确指出 LDL-C 升高已成为中国 ASCVD 的第二大风险因素。
2、血脂异常知晓率、达标率低
李勇教授表示，近年来我国成人血脂水平和血脂异常患病率不断增加，但血脂异常的知晓率和治疗率却并未相应提升，反而普遍较低[33]。他提到，多项调查研究[34-36]，如 2007～2015 年间中国开展的糖尿病和代谢异常研究、慢性病监测工作组调查以及慢性肾病工作组调查等，均证实了血脂异常管理存在的问题。
李勇教授进一步阐述道，2013～2014 年中国慢性非传染性疾病预防控制中心(NCNCD)和中国疾病预防控制中心(CDC)共同开展的 CCDRFS 横断面研究指出[33]，心血管疾病风险高危和极高危患者的血脂达标率低下，这对他们健康构成了严重威胁。特别是对于那些既往合并心肌梗死或血流重建术史的急性冠脉综合征（ACS）患者，其入院时 LDL-C 达标水平的不理想，更是从 CCC-ACS 研究中得到了证实[37]。
此外，李勇教授还强调了患者依从性差对血脂达标率的影响。他指出，尽管部分患者接受了降脂治疗，但由于依从性不佳，血脂达标率仍然较低。针对这些挑战，2023 年中国血脂管理指南强调了联合应用降脂治疗策略的重要性，并倡导长期达标的管理理念。
3、RNA 靶向的降脂药物（尤其是 siRNA）的重要角色
李勇教授认为，RNA 靶向的降脂药物（尤其是 siRNA）因其强效降脂、安全性优异，提高依从性等优势[38]，在未来的血脂管理中将扮演重要角色。这些药物能够减少用药次数、降低不良反应，从而帮助患者更好地维持血脂达标。他强调，对于中国心血管疾病患者而言，采取更加积极的血脂管理策略、使用更强效的降脂药物以及长期维持达标管理，将是减少心血管事件、提高生活质量的关键措施。
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首发：丁香园心血管时间
策划：cc
投稿：tangshixuan@dxy.cn
