激素受体（HR）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的 70% [1]，内分泌治疗是 HR 阳性乳腺癌治疗的基石，能显著降低复发风险等优势，在临床中贯穿着HR阳性患者从早期的新辅助治疗到术后辅助及复发解救的全部治疗过程 [2]。
同时，随着内分泌药物的不断更新迭代，治疗手段已经日趋成熟，但仍有 20%~40%的患者可能因内分泌治疗耐药而出现复发转移 [1]。
内分泌治疗药物主要包括以下几类：
2、芳香化酶抑制剂：代表药物有 非甾体类（阿那曲唑，来曲唑）；甾体类（依西美坦）。
3、促性腺激素释放激素类似物：代表药物有戈舍瑞林、亮丙瑞林等。
4、选择性ER下调剂：代表药物有氟维司群。
出现耐药的原因也是比较复杂的，但最主要原因通常与药物治疗、癌细胞发展等引发的人体基因突变有关。
1、ESR1（雌激素受体α基因）突变 [1]
ESR1基因与乳腺癌中雌激素受体表达密切相关，特别是在转移性乳腺癌中。研究表明，乳腺癌患者的ESR1基因在配体结合域（LBD）中的点突变（如Y537和D538）会导致耐药性，特别是在长期使用TAM或AI治疗后，约20%的患者出现此类突变产生耐药。
此外，ESR1突变的细胞具有更强的生长和转移能力，增加癌症扩散风险。特别是CYP19A1基因的扩增也与耐药性和复发相关，约21.5%经AI治疗的复发性乳腺癌患者存在CYP19A1扩增。
2、PI3K/AKT/mTOR通路激活 [4]
在ER+乳腺癌中，PAM信号通路，尤其是PI3K/AKT/mTOR的活化，可能导致内分泌治疗失效。此通路从受体酪氨酸激酶（RTK）激活开始，随后通过PI3K和AKT激活mTOR，促进肿瘤细胞生长和蛋白质合成。
PI3K和AKT还能在无雌激素的情况下激活雌激素受体，使癌细胞适应雌激素剥夺并产生耐药性。此外，PIK3CA基因突变或PTEN缺失使癌细胞在缺乏雌激素时继续生长，进一步导致内分泌治疗失效。
同时，PIK3CA基因突变率高达50%，且突变的预后差。因此，HR+复发/进展到晚期就需要做基因检测，来明确自己的病理状态，以便于寻找更优治疗方案。
3、细胞周期异常激活 [1]
细胞周期是细胞从一次分裂到下一次分裂的全过程，正常分裂由细胞周期蛋白和CDK酶严格调控。在肿瘤细胞中，分裂信号过多或抑制失效，导致无序增殖。雌激素通过增加细胞周期蛋白和激活CDK2/CDK4促进分裂，内分泌治疗就是阻止这一过程。
然而，耐药肿瘤细胞改变细胞周期调节因子，绕过药物抑制。Cyclin D1基因过度表达或扩增会导致CDK4/6失控，使HR阳性乳腺癌细胞无需ER即可增殖，削弱AI疗效，导致耐药。
4、表观遗传学修饰 [1]
表观遗传调节因子与内分泌治疗抵抗密切相关，其通过影响 ER 转录，改变 ER 调节因子信号网络与其他分子通路的串扰，诱导谱系分化等途径，促进了肿瘤耐药性的发生与进展。
表观遗传药物作为一种强大的分子调节工具，在激活肿瘤抑制基因的同时促进 ER 的表达，从而阻止耐药细胞的选择和肿瘤干细胞的存活。
综上，小初想说，内分泌耐药不是世界末日，目前已经有很多种可以使用的治疗方案，如：以往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药后，迟迟没有更好的方案，但随着全球首个获批的AKT抑制剂 Capivasertib（卡匹色替）出现，丰富了CDK4/6i后线治疗选择。在最新更新的《2024版CSCO乳腺癌诊疗指南》已将AKT抑制剂纳入推荐！
图片来源：《2024版CSCO诊疗指南》截图
所以，我们要充满信心，一定不要觉得耐药就放弃了，这样的话前面所有那些辛苦闯过的关都前功尽弃了！
【参考资料】
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